199821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-as helyzetben szubsztituált kinolon-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199821 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! új kinolin- karbonsav-származékok - ahol az (I) képletben R jelentése klóratom, nitro-, ciano-, -OR21 általános képletű csoport - a képletben R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport-SR22 általános képletű csoport - a képletben R22 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport- vagy - NR2R3 általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése egyidejűleg hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése etilcsoport; . Z jelentése (a) általános képletű piperazinocsoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport - valamint e vegyületek hidrátjai és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból hasznos antibakteriális hatással rendelkeznek. Számos kinolon-karbonsav-származékokat írtak le, e vegyületek azonban a kinolongyűrű 8-as helyzetében szubsztituensként legtöbbnyire hidrogén- vagy fluoratomot tartalmaznak. Kevés azoknak a kinolon-karbonsav-származékoknak a száma, amelyek egyéb szubsztituenseket tartalmaznak 8-as helyzetben, továbbá a 8- as helyzetű szubsztituenseknek az antibakteriális hatásra gyakorolt befolyását nem vizsgálták eddig. Kísérleteink során számos különböző szubsztituenst vezettünk be kinolon-karbonsav-származékok 8-as helyzetébe, és azt találtuk, hogy ezekben az esetekben az antibakteriális hatás váratlanul erősebbé válik. A találmány szerinti vegyületek nemcsak Gramnegatív baktériumok, hanem Gram-pozitív baktériumok és anaerob mikroorganizmusok ellen is hatásosak, s így emberek, állatok, növények fertőzéses megbetegedéseinek a kezelésére antibakteriális szerekként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány szerint az a) reakcióvázlatban szemléltetett módon állíthatjuk elő, ahol R10 jelentése cianocsoport; R1, Z az (a) általános képletű csoport, és ebben R4 jelentése a fentiekben meghatározott. Az a) reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet valamilyen nitrálószerrel például salétromsavval és fém-nitráttal (amelyet ekvimoláris vagy fölös mennyiségben alkalmazunk) - valamilyen oldószerben, például vízben, kénsavban, ecetsavban, ecetsavanhidridben vagy ezek keverékében -50 °C és 200 ”C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten egy vagy több órán át nitrálunk. így egy (IIF) általános képletű vegyülethez jutunk. Az így kapott (III’) általános képletű vegyületet valamilyen redukálószerrel például fém-hidriddel, átmenetifémmel vagy átmenetifém sójával, előnyösen csontszénre lecsapott palládium, Raney-nikkel vagy platina jelenlétében végzett katalikus hidrogénezéssel oldószerben, például vízben, sósavban, alkoholban, ecetsavban vagy ezek keverékében redukáljuk, így egy (IV) általános képletű vegyülethez jutunk. Ezután a (IV) általános képletű vegyületet diazotáljuk úgy. hogy savat - például sósavat vagy kénsavat 1- tartalmazó vizes oldatához valamilyen salétromsavas sót vagy salétromossav-észtert adunk. Az elkülönített diazóniumsót vagy annak oldatát fém- halogenid vagy fém-cianid - például réz(I)-klorid, réz(II)- klorid, réz(II)-bromid, réz(I)-bromid vagy réz(I)-cianid vizes oldatába öntjük, s így egy (V) általános képletű vegyületet kapunk. A halogénezést könnyen megvalósíthatjuk úgy, hogy egy (IV’)általános képletű vegyületet közömbös oldószerben, például acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban réz(I)-halogeniddel és valamilyen salétromos-savészterrel kezelünk. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a b) reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk, ahol Z1 és Z2 jelentése halogénatom; R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport; T kilépő csoportot jelenti; és R, R1, Z jelentése a fentiekben meghatározott. Olyan vegyületek esetében, ahol R jelentése -OR21,- SR22 vagy -NR2R3 általános képletű csoport - tehát a (VI) általános képletű vegyületek esetében - egy (VH) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol a (VI) és (VII) képletben Hal halogénatomot jelent, R13 jelentése - OR21, -SR22 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, és R, R1, R2, R3 és Z jelentése a fentiekben meghaározott. Ennek értelmében a (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet alkálifém-alkanoláttal, alkálifémalkil-tioláttal, alkálifém- hidroxiddal vagy egy HNR2R3 általános képletű aminnal kezelünk [(c) reakcióvázlat]. E reakciót végezhetjük oldószer nélkül vagy oldószerben. Oldószerként víz, alkoholok, acetonitril, dioxán, dimetil- szulfoxid, dimetil-formamid, benzol vagy ezek keverékei alkalmazhatók. Közelebbről, célszerű a (VE) általános képletű vegyületet legalább 1 mól (ekvivalens) mennyiségű alkálifém-alkanoláttal, alkálifém-alkil-tioláttal, alkálifém-hidroxiddal, vagy NHR2R3 általános képletű aminnal reagáltatni a fentebb említett oldószerek 1- 50-szeres térfogatú mennyiségében, 1-100 órán át, szobahőmérséklettől 200 °C-ig terjedő hőmérsékletállományban. Ha alacsony forráspontú oldószert alkalmazunk, akkor még előnyösebb a reakciót magasabb hőmérsékleten zárt edényben vérehajtani. Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben savval kezelve gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakíthatók. E célra savként szerves vagy szervetlen savak - például sósav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, oxálsav vagy tejsav - alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint hidrátjaik és sóik gyógyszerként a szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. Ilyen készítmények például a tabletták, kapszulák, porok, kenőcsök, végbélkúpok, injekciók és szemcseppek, amelyek orális, parenterális, enterális vagy helyi adagolásra alkalmasak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. /. hivatkozás céljára megadott (hivatkozási) példa 1 -Etil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-klór4-oxo-3- -kinolin-karbonsav előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
