199820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-anilino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199820 B i port és a többi jelkép a fenti jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy (XII) általános képletil vegyületet - R jelentése alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport és Xi jelentése halogénatom - olyan (I) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében Ár jelentése aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport és a többi jelkép a fenti jelentésű, azaz (XII) általános képletű vegyülettel - Q’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport és a többi jelkép az előzőkben megadott - reagáltatunk. A reakciót rendszerint oldószerben, így piridinben -20 és +80 'C között valósítjuk meg. A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ar jelentése formamidocsoporttal szubsztituált alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport és a többi jelkép az előzőekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy (XIV) általános képletű hangysav-alkilésztert - Rs jelentése alkilcsoport - (XIH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót általában a (XIV) általános képletű hangyasav- alkilészter feleslegében 0-60 ”C-on végezzük. A találmány szerint azokat az (I) általános képletű hangysav- alkilészter feleslegében 0-60 ‘C-on végezzük. A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ár alkil-ureidocsoporttal szubsztituált alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport és a többi jelkép az előzőekben megadott, úgy állítjuk elő, hogy (XV) általános képletű izocianátot - R9 alkilcsoport - (XIH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Á reakciót általában szerves oldószerben, így klórozott oldószerben, például metilén-kloridban 0-60 °C-on végezzük. Az (I) általános képletű új vegyületeket szokásos módszerekkel, így kristályosítással, kromatografálással vagy adott esetben savas vagy bázikus közegben végzett lépcsőzetes extrahálással tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületeket, amelyekben az Ár szubsztituens az előzőekben meghatározott aminált funkciót tartalmaz, adott esetben savval szerves oldószerben, így alkoholban, ketonban, észterben vagy klórozott szénhidrogénben reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A só adott esetben az oldat bepárlása után kiválik, szűréssel vagy dekantálással különíthető el. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti, előzőkben ismertetett eljárások gyakorlati megvalósítása során az Ar jelkép jelentésében megadott csoportok védőcsoportokkal való ellátása szükséges lehet, hogy a találmány szerinti eljárásban a másodlagos reakciókat megakadályozzuk. Az adott védőcsoport végül megtartható, vagy eltávolítható attól függőén, hogy a kapott termék a találmány keretébe tartozik-e vagy sem. így ha Ar aldehidfunkciót tartalmaz, előnyös azt például szemikarbazon alakjában megvédeni, és szükséges esetben a védőcsoportot alkoholos közegben rézszulfát jelenlétében lehasítani. Hasonlóképpen, ha Ar amino vagy alkilamino-funkciót tartalmaz, szükséges ezeket a funkciókat például terc-butil-oxi-karbonil- csopporttal védeni, majd az amino-funkciót vizes-savas közegben, így vizes sósavban vagy előnyösebben hidrogén-kloriddal ecetsavban felszabadítani. Ha Ar savfunkciót tartalmazó csoportot jelent, ezt a funkciót észter, például etil-észter vagy tere- butil-észter alakjában védhetjük meg, majd kívánt esetben a savfunkciót savas közegben végzett hidrolízissel, például vizes sósavval vagy előnyösen hidrogén-kloriddal ecetsavban szabadítjuk fel. Az 1 242 324 és 1 278 701 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások, valamint az 1 498 374 számú francia szabadalom 94 458 számú pótszabadalmi leírása 5-amino-4-klór-l,2- ditiol-3-onszármazékokat ismertetnek, azonban a közlemények egyike sem érinti a találmány szerint előállított vegyületeket, továbbá nem javasolja ilyen jellegű vegyületek gyógyászati felhasználását A találmány szerint előállított új vegyületeknek és sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, amelyek alkalmassá teszik őket reumatikus megbetegedések alapkezelésére. A vegyületek hasásonak bizonyultak 5 . 10 '6 mól körüli koncentrációban a makrofágok aktiválására végzett in vitro vizsgálatokban J. Schnyder és M. Baggiolini módszere szerint dolgozva [J. Exp. Med., 148, 1449 (1978)]. Az (I) általános képletű vegyületeknek kis toxicitásuk van. LD50 értékük rendszerint meghaladja a 900 mg/kg adagot perorális úton patkányoknak beadva. Gyógyászati felhasználásra az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható, azaz az alkalmazási adagban nem toxikus sóikat alkalmazhatjuk. A gyógyászatilag elfogadható sók közül megemlíthetjük az ásványi savakkal alkotott addíciós sókat, így hidrokloridokat, szulfátonkat, nitrátokat, foszfátokat vagy szerves savakkal alkotott addíciós sókat, így acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzátokat fumarátokat, teofillin-acetátokat, szalicilátokat, fenolftalmátokat, metilén-bisz-b-oxinaftoátokat vagy ezeknek szubsztituált származékait. A gyógyászatilag elfogadható sók közül megemlíthetjük még az alkálifémekkel, így nátriummal, káliummal vagy lítiummal, az alkaliföldfémekkel, így kalciummal vagy magnéziummal, továbbá a szerves bázisokkal, így etanol-aminnal és lizinnel alkotott sókat. A következő példákban a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását mutatjuk be anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk. 1. példa 3,74 g 4,5-diklór-l,2-ditiol-3-onnak és 2,2-g kálium-hidrogén- karbonátnak 30 ml metanollal készült oldatához 2,92 g 4- ciklopropil-anilint adunk. Az elegyet 20 óra hosszat körülbelül 20 °C-on keverjük, majd 60 ml desztillált vizet folyatunk hozzá. A kivált oldatlan terméket kiszűrjük és 3 ízben összesen 30 ml desztillált vízzel mossuk. Az így kapott terméket 75 ml etilacetátból átkristályosítva 3,8 g 4-klór-5-(4- ciklopropil- fenil-amino)-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 154 °C-on olvad. 2. példa 7 g 4,5-diklór-l,2-ditiol-3-onnak és 3,7 g káliumhidrogén- karbonátnak 80 ml metanollal készült szuszpenziójához 5,5 g 4- ciklobutil-anililt adunk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
