199818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199818 B 2 g (48 mmól) bárium-manganátot (Aldrich) és 500 ml vízmentes diklór-metánt. Az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd leszűrjük és a kapott sötétsárga szűrletet a szervetlen sók és színező szennyezések eltávolítása céljából egy kisméretű szilikagéldugón keresztül újból leszűrjük. Az így kapott szűrietből az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékként kapott nyers terméket diklór-metán és pentán elegyéből átkristályosítjuk. Szántás után 4,02 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 84,7%-a) kapunk; op.: 123°C; az elemzési adatok (C, H) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel. c) 2-Metil-2-[(nafto[ 1,2-b]furán-2-il-metil)-amino]-1.3- propándiol-hidrokloridot Az előző szakaszban leírt módon előállított nafto[l,2-b]furán-2- karbaldehidből 2-metil-2-amino-l,3- propán-diollal (Aldrich) az 1. példában leírt módon történő reagáltatás útján 43,4%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.; 197-WC (boml.); az elemzési adatok (C, H, N, Cl) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel. 12. példa 2-Metil-2-[(nafto[2,l-b]furan-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol-hidrokloridot Nafto[2,l-b]furán-2-karbaldehid [G. Giovaninetti és munkatársai, Farmaco, Ed. Sei. 36, 94 (1981)] 2-metil-2-amino-l,3- propándiollal (Aldrich) az 1. példában leírt módon történő reagáltatás útján a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 228- 230°C (boml.); hozam 51,1%; az elemzési adatok (C, H, N, Cl) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel. 13. példa 2-[(9-Akridinil-metil)-amino]-2-metil-1,3- -propándiol-dihidroklorid 9-Metil-akridin (Lancaster Synthesis Ltd., P. O. Box 1000, Industrial Drive, Wyndham, NH 03087) A. Campbell és munkatársai (J. Chem. Soc. 1145. (1958)] módszere szerinti brómozása útján 9- brómmetil-akridint lapunk. Egy mágneses keverővei, hűtővel, nitrogén-bevezetőcsővel és buborékoltatóval felszerelt gömblombikba beadagolunk 10,5 g (38,58 mmól) 9-bróm-metil-akridint, 4,06 g (38,58 mmól) 2-amino-2-metil-1.3- propándiolt (Aldrich), 10,50 g (76,0 mmól) vízmentes kálium-karbonátot (Mallinckrodt) és 150 ml abszolút etanolt. Az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és szüljük. A szűrietből az oldószer rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékként kapott nyers terméket 200 ml metanolban oldjuk, szűrjük és a szűrletet 2 liter dietiléterrel hígítjuk. A kapott sötét színű nyers terméket metanol és dietil—éter elegyéből egyszer, majd metanolból kétszer átkristályosítjuk; ily módon 2-[(9- akridinil-metil)-amino]-2- metil-l,3-propándiol.0,6H2O-ot kapunk, amely 210-211"C-on olvad; elemzési adatai (C, H, N, Q) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel. 14. példa 2-[(Acenafto[ l,2-b]kinolin-10-il-metil)-amino]-2- -metil-1,3-propándiol a) Acenafto [ 1.2-b]kinolin-10-metanol Egy mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogén-bevezetőcsővel és buborékoltatóval felszerelt gömblombikba beadagolunk 6,75 g (23 mmól) acenafto[l,2-b]kinolin- 10-karbonsav-etilésztert (H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories Inc.), 0,5 g (23 mmól) lítium-bór-hidridet és 400 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Az elegyet keverés és visszafolyatás közven 3 óra hosszat forraljuk, majd a reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, n sósavoldattal megsavanyítjuk, a kapott fehér szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 500 ml vízzel mossuk, majd 500 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, egy kisméretű szilikagél-dugón keresztül szűrjük és diklór-metánnal eluálunk. Az eluátumnak a kívánt terméket tartalmazó frakcióit egyesítjük, 100 ml térfogatra bepároljuk és 400 ml hexánnal hígítjuk. Az így kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 100 ml hexánnal mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben egy éjjelen át szárítjuk. Ily módon 5,52 g acenafto[l,2-bjkinolin-10-metanolt kapunk, amely 215-218”C-on olvadt; elemzési adatai (C, H, N) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel. b) Acenafto[l,2-b]kinolin-10-karbaldehid Egy mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogén-bevezetésével és buborékoltatóval felszerelt gömblombikba beadagolunk 2,25 g (8 mmól) fenti módon előállított acenafto[l,2-b]kinolin-10-metanolt, 40 g (16 mmól) bárium-manganátot (Aldrich) és 1 liter vízmentes diklór-metánt. Az elegyet 1 napig forraljuk viszafolyatás közben, majd leszűrjük és a kapott sötétsárga szűrletet szilikagél-dugón újból átszűrjük, majd az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A kapott sötétzöld színű maradékot 700 ml etil-acetátban és 200 ml tetrahidrofurán elegy ében oldjuk, az oldatot egy kisméretű szilikagél-dugón átszűrjük és etil-acetáttal eluálunk. Az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és így 71,1%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 245-246 "C-on olvad; az elemzési adatok (C, H, N) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel C) 2-[(Acenafto[l,2-b]kinolin-10-il-metil)-amino]-2-metil-1,3- propándiol-dihidroklorid-1,25hidrát Acenafto[l,2-b]kinolin-10-karbaldehidet az 1. példában leírt eljárás szerint 2-metil-2-amino-l,3-propándiollal (Aldrich) reagáltatunk és így 55,7%-os hozmmal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 242-245 °C-on olvad bomlás közben; az elemzési adatok (C, H, N, Cl) megegyeznek a feltételezett szerkeze alapján számított értékekkel. 15. péda 2- {[(Acenafto[ 1,2-b]tiofen-8-il)-metil]-amino )-2- -metil-1,3-propándiol-hidroklorid Az 1. példa szerinti eljárással acenafto[l,2-b]-tiofén-8- karbaldehidből (gyártó H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories. Inc.) és 2-amino-2-metil-l,3-propándiolból (Aldrich) 73,8%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 208-210 "C (boml.). 16. példa 2-{[(Acenafto[1.2-b]tiofen-7-il)-metil]-amino]-2- -metil-1,3-propándiol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
