199813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazinon-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 199813 B

2

4.1 g (88 mmól) 1. példa szerinti vegy(Hetet 1,2 g kálium-karbonáttal és 8g N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazint 100 ml izopropanolban 8 óra hosszat forralunk. Hűtés után a terméket leszívatjuk és bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálással 4,7 g színtelen olajat kapunk.

1 H-NMR (CDCb): 6=7,5-6,5 (m, 8H), 6,38 (s, 2H), 4,1-3,5 (m, 6H), 3,8 (s, 9H), 3,4 (s, 3H);

3,0-2,4 (m, 16H); 1,13+0,95 (2d, 6H);

A szabad bázist metanolban oldjuk és éteres sósavval elegyítjük. Bepárlás után a terméket izopropanol/éterben átkristályosítjuk. 3,1 g dihidro-kloridot kapunk, melynek olvadáspontja 191-192 “C.

Elemzési adatok a C37H49N3O0S.2HCl.H2O összegképlet alapján

Számított adatok: C 58,9 %, H 7,08 %, N 5,6 %, a 9,4 %

Talált adatok: C 59,0 %, H 7,2 %, N 5,5 %, Cl

10,1 %

3. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- ( 5- {4-[4,4- -bisz-(4-fluor-fenil)-butil]- piperazinil} -3-oxa-pentilox} -fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid

4.1 g (88 mmól) 1. példa szerinti vegyületet 1,2 g káliumkarbonáttal és 5,6 g N-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-butil]-piperazinnal 100 ml izopropanolban visszafolyatás alkalmazásával 8 óra hosszat hevítünk. A 2. példa szerinti feldolgozás után 2,8 g színtelen olajat kapunk.

‘H-NMR (CDCI3): 5=7,5-6,4 (m, 16 H); 4,1-3,6 (m, 7H); 3,4 (s, 3H); 3,0-1,8 (m, 17H); 1,08+0,95 (2d, 6H) ppm

A dihidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis metanolos oldatát éteres sósavval elegyítjük és bepároljuk.

O.p. 110 °C, hozam: 3,6 g

Elemzési adatok a C42H49N3O3F2S.2HCI.CH3OH összegképlet alapján

Számított adatok: C 62,3 %, H 6,7 %, N 5,1 %

Talált értékek: C 61,6 %, H 6,6 %, N 4,8 %

4. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-{ ( 5- {N-metil -N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]- amino-3-oxa-pentiloxi} ) -fenil]-2H-benzotiazin-3-on-hidroklorid

4.1 g (8,8 mmól) 1. példa szerinti vegyületet 1,2 g kálium-karbonáttal és 3,4 g N-metil-homoveratrilaminnal a 2. példában leírt eljárás alkalmazásával reagáltatunk. 2,2 g szabad bázist kapunk olaj formájában.

‘H-NMR (CDCI3): 5=7,5-6,5 (m, 11H); 4,05-3,6 (m, 6H); 3,88+3,80 (2s, 6H); 3,4 (s,3H); 3,1-2,7 (m, 6H); 2,6 (s, 3H); 1,15+0,9 (2d, 6H) ppm.

A hidrokloridot mint viszkózus gyantát úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist éteres sósavval elegyítjük és bepároljuk.

5. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-(oxiranil-metoxi)-fenil]- 2H-l,4-benzotiazin-3-on

4,7 g (15,0 mmól) 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-(2-hidroxi-fenil)- 2H-1,4-benzotiazin-3-ont 0,6 g nátrium-hidroxiddal, 2 ml vízzel és 50 ml epiklórhidrinnel 85 °C-on 24 óra hosszat keverünk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.

5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában .

‘H-NMR (CDCI3): 5=7,6-6,4 (m, 8H); 4,2-3,8 (m, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,4-2,5 (m, 4H); 1,4-0,7 (m, 6H) ppm.

6. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-{ {2-hidroxi-3 -{4-[2-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinil}-propoxi}} -fenil]-2H-1,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid

3 g 5. példa szerinti vegyületet 6,8 g (24 mmól) N-[2-(3,4,5-trinletoxi-fenil)- etil]-piperazinnal 50 ml metanolban visszafolyatás alkalmazásával 24 óra hosszat keverünk. 300 g kovasavgéloszlopon történő kromatografálással 18 g szabad bázist kapunk olaj formájában.

‘H-NMR (CDCI3) 5=7,5-6,5 (m, 8H); 6,45 (s, 2H); 4,1-3,4 (m, 5H); 3,8 (s, 9H); 3,45 (s, 3H);

3,1-2,4 (m, 13H); 1,25+09 (2d, 6H) ppm.

A bázis metanolos oldatából a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és etanolból átkristályosítjuk. O.p. 236-237 °C (bomlik).

7. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{2-hidroxi-3 -{4-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)- butil]-piperazinil}-propoxi-fenil-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid

4.4 g (12 mmól) 5. példa szerinti vegyületet 7,9 g N-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)- butilj-piperazinnal a 6. példában leírt eljárás alkalmazásával reagáltatunk. 2,7 g szabad bázist kapunk olaj formájában.

‘H-NMR (CDCI3): 5=7,5-6,5 (m, 16H); 4,3-3,6 (m, 6H); 3,4 (s, 3H); 2,8-2,0 (m, 14H); 1,5-0,7 (m, 6H) ppm.

A dihidroklorid színtelen kristály, olvadáspontja 85 °C (bomlik).

8. példa

3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-{ {2-hidroxi-3

- {4-[3-(3,4,5-trimetoxi- fenil)-propil]-piperazinil]-propoxi}} -fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid

5.5 g (15 mmól) 5. példa szerinti vegyületet 6,6 g (22 mmól) [N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propil]-piperazint az 5. példában leírt módon reagáltunk. A szabad bázis színtelen olaj, hozam: 3,9 g.

‘H-NMR (CDCI3): 5=7,5-6,5 (m, 8H); 6,38 (s, 2H); 4,2-3,6 (m, 5H); 3,75 (s, 9H); 3,4 (s, 3H);

2,8-2,4 (m, 13H); 2,2-1,7 (m, 2H); 1,15+0,8 (2d, 6H) ppm.

A dihidroklorid színtelen kristály, olvadáspontja 105 °C.

9. példa

7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- -(oxiranil-metoxi)-fenil]- 2H-benzotiazin-3-on

3 g 7-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-(2-hidroxi-fenil)- 2H-l,4-benzotiazin-3-ont 0,6 g NaH (50 % olajban) 40 ml dimetilformamidban készült szuszpenziójába adagolunk. 15 perc elteltével 2 ml epiklórhidrint adunk hozzá és 20 'C-on 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ecetészterrel hígítjuk, utána háromszor vízzel és egyszer telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4