199811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepin- és tiazepin-származékok előállítására
HU 199811 B 2 háromszor átmossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson viszkózus barna olajjá pároljuk be. Ezt az anyagot vákuumban ledesztillálva viszkózus, narancsszínű olajat kapunk, amit kloroformban oldunk és savval extrahálunk; a savas oldatot meglúgosítjuk és kloroformmal visszaextraháljuk. Az oldószer elpárologtatásával sötétbarna olajat kapunk, mely csökkentett nyomáson megszilárdul. Etil- acetátból történd háromszori átkristályosítással 10g (4 %) fehér kristályos anyagot kapunk. O.p.: 85-87 °C. Elemanalízis-eredmények a C13H18N2O3 képlet alapján: Számított: C 62,38, H 7,25, N 11,19 Mért: C 62,47, H 7,26, N 11,20 12. példa 3- [( 1 -metil-3 -pirrolidinil )-oxij-4-piridin-karbonitril 1:2 arányú fumarátsója 55 g (0,55 mól) l-metil-3-pirrolidinol 55 ml vízmentes dimetil- formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 22 g (0,58 mól) - 40 % ásványolajat tartalmazó - nátrium-hidridnek 300 ml dimetilamiddal készített szuszpenzióját. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 73 g (0,53 mól) 3-klór-4-Ciano-piridint 200 ml dimetil-formamidban oldva, miközben a hőmérsékletet enyhe hűtéssel 30-40 °C-on tartjuk. Az oldatot 3 órán át keverjük, majd azonos térfogatú vizet adunk hozzá. Az oldatot híg sósavoldattal megsavanyítjuk és izopropil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget nátrium- hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal ötször extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 400 ml izopropil-alkohol és 40 ml víz elegyében oldott 50 g fumársavval kezeljük. A kapott kristályos anyagot (51 g, 21%) leszűrjük. Egy g-nyi mintát metil-izopropil- ketonból átkristályosítunk. Kihotazal: 1,5 2. O.p.: 172-174 °C. Elemanalízis-eredmények a C19H21N3O9 képlet alapján: Számított: C 52,42, H 4,86, N 9,65 Mért: C 52,40, H 4,90, N 9,68 13. példa 1 -[( 1 -metil-3 -pirrolidinil )-oxi]-2-naftalin-karhonitril-oxalát 29 g (0,11 mól) l-[(l-metil-pirrolidinil)-oxi]-2-naftalin- karboxamidot és 30 g (0,32 mól) tionil-kloridot 150 ml kloroformban oldva 6 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forralunk. Az oldatot jégre öntjük és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd bepároljuk. A maradékot forró izo-oktánban oldjuk, az oldatot aktívszenes kezelés után leszűrjük és bepároljuk. A maradékot izopropil-alkoholban oldjuk és oxálsavat adunk hozzá. A csapadékot izopropil-alkohol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Kihozatal: 11,5 g (31 %) O.p.: 176-184 "C. Elemanalízis-eredmények a CisHis^Os képlet alapján: Számított: C 63,15, H 5,30, N 8,18 Mért: C 63, 00, H 5,29, N 8,15 14. példa 4- 1Y / -metil-3-pirrolidinil)-oxi]-3-piridin-karbonsax nátriumsója 4-klórpiridint diizopropil-lítium-amiddal és széndioxiddal reagáltatunk, így megkapjuk a 3-karboxi-4-klór-piridin lítiumsóját, melyet azután a 6. példában leírt módon l-metil-3- pirrolidinollal reagáltatunk. 15. példa 1- metil-3-pirrolidin-tiol-acetát (észter) és oxalátsója 101 g (1 mól) l-metil-3-pirrolidinol és 110 g (1,1 mól) trietil- amin 700 ml vízmentes benzollal készített oldatához keverés és jégfürdővel történő hűtés közben cseppenként hozzáadunk 115 (1 mól) metánszulfonil-kloridot. A kapott keveréket 1/2 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet forgó vákumbepárlóban körülbelül 200 ml-re bepároljuk, gondosan ügyelve arra, hogy túlhevülés ne következzék be. A maradékot körülbelül 150 ml etanolban oldjuk. Egy másik edényben nitrogéngáz-atmoszférában 25,3 g (1,1 mól) nátriumot feloldunk 800 ml 200-as minőségű etanolban. A teljes feloldódás után lassú ütemben 83,6 g (1,1 mól) tioecetsavat adunk hozzá, és a kapott oldatot további 10 percen át keverjük. Ezután hozzáadjuk a fentiek szerint elkészített etanolos metán-szulfonát- oldatot, és az így kapott oldatot 20 órán át 60 °C-on melegítjük. Ezután a keveréket 25 “C-ra hűtjük, leszűrjük és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterben oldjuk és a kismennyiségű szilárd anyag eltávolítása céljából leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot ledesztillálva megkapjuk a címben szereplő szabad bázist. Kitermelés 70 g, forráspont 95-105 °C/15 Hgmm. A szabad bázisból 7 g-ot izopropil-alkoholban oldva oxálsavval kezeljük, a kapott sót izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így megkapjuk a címben jelzett terméket (8,4 g). O.p.: 108-111 °C. 16. példa 1 -metil-3 -piridin-tiol -oxalát 62 g (0,39 mól) l-metil-3-piridin-tiol-acetát-észtert 200 ml abszolút metanolban oldva egy 2 mm átmérőjű nátrium-darabkával kezelünk, majd a kapott oldatot 1 atm nyomáson, 100 ”C folyadékhőmérsékleten ledesztilláljuk. Ezután vákumot adunk rá, és a nyomást lassan 100 Hgmm-re csökkentjük. A maradékot 130 °C- on desztilláljuk, így 25 g (56 %) desztillátumot kapunk, melynek forráspontja 95-100 °C/100 Hgmm. A termék a címben jelzett vegyület szabad bázisa. Ebből egy 4 g-os mintát izopropil- alkoholban oxálsavval kezelünk, így 5,5 g oxalátsót kapunk. O.p.: 80-82 °C. 17. példa 2- [(l-metil-3-pirrolidinil)-tio]-3-piridin-karbonsav 80 g (2 mól) - ásványolajjal kevert 60 %-os nátrium-hidridet 800 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd nitrogén- gázáramban 60 °C-on, keverés közben olyan sebességgel csepegtetjük hozzá 157,0 g (1 mól) 2-klór-nikotinsav és 117 g (1 mól) l-metil-3-pirrolidin-tiol 300 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, hogy közben a hőmérséklet 60-67 °C maradjon. A keveréket 6 órán át 65 °C-on melegítjük, egy éjszakán át szobahőméréskleten állni hagyjuk, majd leszűrjük. A kapott szilárd anyagot izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, majd addig buborékoltatunk át rajta sósavgázt, míg pH-ja eléri a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
