199809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-metil-4,5-dihidroizoxazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199809 B 2 [alfa]d23=+ 120,6 (víz). A sót 5 %-os nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk a fentiek szerint, így a szabad amint optikailag tiszta formában kapjuk, [alfa]D23=+208,6 (metilén- klorid). 5. példa 5-Aminometil-3-klór-4,5-dihidroizoxazol-hidroklorid 2,12 g 5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3- bróm-4,5- dihidroizoxazol 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát jégfürdőben 0 ”C-ra hűtjük. 5-6 g (nagy felesleg) vízmentes hidrogénkloridot buborékoltatunk bele kb. 1 órán át. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a lombikot bedugva négy napon át keverjük az elegyet. A terméket szűréssel elkülönítjük, és a kristályos anyagot éter és hexán elegyével alaposan mossuk. A szűrlet bepárlásával és a kivált szilárd anyag szűrésével további terméket kapunk. A szilárd anyagokat egyesítve 5,9 g 3-klórdihidroizoxazol-hidrokloridot kapunk. Megjegyzés: A reakció előrehaladását a 13C NMR- spektrumban a 3-klór-vonal (kb. 154,9 ppm) megjelenése és a 3-bróm-vonal eltűnése segítségével követhetjük. 6. példa 5-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-aminometil]-3--metoxi-4,5-dihidroizoxazol 317 mg 5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3- bróm-4,5- dihidroizoxazol 30 ml vízmentes metanollal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában, keverés közben 184 mg nátrium-metoxidot adunk szobahőmérsékleten. A reakció lefutását vékonyréteg- kromatográfiásan követjük. 40 óra eltelte után további 61 mg nátrium-metoxidot adunk az elegyhez, és 50 óra eltelte után a reakciót 20 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A metanolt forgóbepárlóban eltávolítjuk, és a kapott maradékot 30 ml metilén-kloridban felvesszük, majd vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium- szulfáton való szárítás és bepárlás után áttetsző színtelen olaj formájában kapjuk a terméket. Hozam: 62 %. IR (tiszta): 3350, 2980, 1710, 1631, 1520 cm'1 2H NMR (80 MHz, CDCI3): delta 4,92 (széles s, 1H, - NH), 4,48-4,81 (m, 1H, -CHO-), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,21-3,39 (m, 2H, -CH2 ), 2,69-2,81 (m, 2H, -CH2CHO), 1,37 (s, 9H, terc-butil). Ugyanígy állítjuk elő, metanolos nátrium-metoxid helyett száraz dimetil-formamidban nátrium-etil-tiolátot használva, az 5-[N- (terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3-(etil-tio)-4,5- dihidroizoxazolt. IR: 3325, 2985, 1709, 1690, 1510, 1161 cm'1. Hozam: 97 %. 7. példa 5-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-aminometil]-3-(etil--szulfonil)-4,5-dihidroizoxazol 180 mg 5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3- (etil-tio)—4,5- dihidroizoxazol 8 ml metilén-kloriddal készült oldatához 195 ml kálium-permanganát 10 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet kb. 10 órán át keverjük és celit-rétegen szüljük. A szűrletet választótölcsérbe visszük és a metilén-kloridos réteget egymást követően vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 114 mg viszkózus olajat kapunk. IR (tiszta): 3370, 2980, 1710, 1515, 1168 cm'1 >H NMR (80 MHz, CDCI3): delta 4,70-5,41 (m, 1H, -NH), 4,47-4,91 (m, 1H, -CHO), 3,3-3,65 (m, 2H, -CH2NH), 2,82-3,63 (m, 2H, -S-CH2), 2,49-3,61 (m, 2H, -CH2CHO- ), 1,52-1,07 (m, 3H, -CH2-CH3), 1,42 (s, 9H, - C/CH3/3). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (IX) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R2 jelentése hidrogénatom, (1-4 széntomos alkoxi)-karbonil- csoport vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, X jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkil-tio- vagy alkil-szulfonil-csoport -és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előálítására, azzal jellemezve, hogy valamely (X) általános képletű vegyületét - ahol R2 jelentése egyezik a fent megadottal - valamely, célszerűen egy dihalogén-formaldoximból in situ előállított, (V) általános képletű nitril-oxiddal - ahol X jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk, és kívánt esetben i) egy kapott, X helyén halogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet valamely alkálifém(1-4 szénatomos)-alkoxiddal való reagáltatás útján a megfelelő, X helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartamazó (IX) általános képletű vegyületté alakítunk át; vagy ii) egy kapott, X helyén halogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet valamely alkálifém(1-4 szénatomos)- alkilmerkaptiddal való reagáltatás útján a megfelelő, X helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületté alakítunk át, és kívánt esetben ez utóbbit a megfelelő, (X) helyén alkil-szufonil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk; és/vagy fii) egy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyület előállítására egy kapott, R2 helyén hidrogéntől különböző szubsztituenst tartalmazó (IX) általános képletű vegyületből az R2 szubsztituenst hidrolízissel eltávolítjuk; és/vagy iv) egy kapott (IX) általános képletű vegyületet annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítunk; vagy v) egy gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában kapott (IX) általános képletű vegyületet a megfelelő szabad bázissá alakítunk át; vagy vi) egy kapott (IX) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját annak valamely más gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítjuk át 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén halogénatomot tartalmazó, egyébként az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő (IX) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-klór-4,5-di hidroizoxazol, 5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
