199805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199805 B 2 5,2 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-hidroxi-2- metoxi-7-metil- 5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin 40 ml száraz dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához kis részletekben 850 mg 50 %-os nátrium- hidridet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten további 20 percig keverjük. Ezután 3,18 g 5-klór-l-fenil-lH-tetrazol 10 ml dimetil- formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá és két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 350 ml víz és jég elegyébe öntjük. A kivált szilárd anyagot éterből átkristályosítva 190- 192 "C-on olvadó transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2- metoxi-7-metil-3- [5-(l-fenil-lH-tetrazolil)-oxi]-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]-6-azepint kapunk. Kitermelés 90 %. (b) transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-2-metoxi-7 - -metil-5H-benzo[d]nafto[2,l -b] azé pin 6,8 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-metoxi-7- metil- 3- [5-(l-fenil- 1H -tetrazolil)- oxi]-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepin 100 ml ecetsavval készült oldatához 750 mg 20 %-os szénhordozós palládiumhidroxidot adunk, és az elegyet 4,2 bar nyomáson 55 *C- on, 5,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékhoz 150 ml étert és 50 ml In nátrium- hidroxidot adunk. A szárított éteres réteget bepároljuk, a maradékot éterből átkristályosítjuk, így 96-98 °C-on olvadó transz- 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-metoxi-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepint kapunk. Kitermelés 70 %. 4. példa transz-6,7,7a, 8,9,13b-Hexahidro-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1 -b] azé pin 2,0 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-metoxi-7- metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepint 20 ml 48 %-os hidrogén-bromidot adunk és az elegyet olaj fürdőben 130 “C-on tartjuk keverés közben 4,5 órán át. A hidrogén-bromid feleslegét ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml forró vízben oldjuk. A forró oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk, és az oldatot 10 °C- ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot acetonitrilből kristályosítva transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,lbjazepint kapunk, amely 209-211 "C-on olvad. Kitermelés 89 %. 5. példa transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin 0,45 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepin és 0,45 g kovasavgél (60— 200 mesh) 30 ml tetrahidrofuránnal készült kevert szuszpenziójához 0,14 ml szulfuril-kloridot adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd az oldószert 25 "C-on vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 10 ml vizet és 30 ml kloroformot adunk, és a pH-t szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk. A szerves réteget megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot kovasavgélen kloroform:etanol:ammónium-hidroxid 100:4:1,5 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk, így transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro- 3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azep int kapunk, amely acetonitrilből való átkristályosítás után 215-216 'C-on olvad. Kitermelés 10-20 %. 6. példa (a) transz-6,7,7a,8$,.13b-Hexahidro-2-hidroxi-3- -(hidroxi-metil)-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l•bjazepin 515 mg transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi- 7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepin 7,0 ml dimetoxi-etánnal és 7,0 ml 3,3 %-os vizes kálium-hidroxiddal készült oldatához 0,6 ml 37 %-os formaldehidet adunk és a reakcióelegyet 80 "C-on 3,5 órán át keverjük. Az oldószereket lepárlással eltávolítjuk és a maradékot 20 ml vízben oldjuk. A vizes oldat pH-ját először cseppenként adagolt ecetsavval 8-ra állítjuk, majd az elegyet 2x25 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot kovasavgél oszlopon kloroform:etanol:ammóniumhidroxid 50:3:1 térfogatarányú elegyével oszlopkromatografáljuk, így transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2- hidroxi-3-(hidroxi-metil)-7- metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepint kapunk színtelen gumi formájában. Kitermelés 30 %. (b) transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-2-hidroxi-3,7-dimetil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepin 500 mg transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi- 3-(hidroxi-metil)-3,7-dimetil-5H-benzo[d]nafto[2,lb] azepin és 0,6 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 20 ml jégecettel készült oldatához 60 mg 20 %-os szénhordozós palládium-hidroxidot adunk, és az elegyet 60 °C-on 18 órán át 4,2 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékot 3 ml dimetil-formamidban oldjuk és 75 ml 3 %-os nátrium-hidrogén- karbonát kevert oldatába öntjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és kovasavgélen kloroform:etanol:ammónium-hidroxid 50:3:1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, így 235-237 "C-on olvadó transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metil-7- metil-5H-benzo[d]nafto[2,lbjazepint kapunk. Kitermelés 10 %. A fentebb leírt vegyületek sztereokémiáját magmágneses rezonancia segítségével határoztuk meg és a hozzárendelések helyességét egy kiválasztott vegyület, a transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2- hidroxi- 3-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin röntgensugár-krisztallográfiás vizsgálata alapján bizonyítottuk. 7. példa (+)-transz-6,7,7a, 8,9,13b-Hexahidro-3-klór-2- -metoxi - 7-metil-5H-henzo[d]nafto[2,1 -b] azepin 270 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-klór-2-metoxi-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepin és 3,18 g di(p-tolil)-d-borkősav 35 ml etil-acetáttal készült elegyét gőzfürdőn melegítjük. A kezdeti oldódás után szilárd anyag képződik. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A kiszűrt, nedves szilárd anyagot 10 percig 50 ml etanollal gőzfürdőn digeráljuk, majd hűtjük és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt ezután 75 ml 95 %-os etanolban melegítés közben oldjuk. Az oldatot főzőpohárba öntjük és hagyjuk, hogy szobahőmérsékleten 50 ml-re párolódjon be. A szilárd anyagot kiszűrjük, hideg etanollal mossuk, így 2,5 g terméket kapunk, amely 173-175 "C-on olvad. Ezt az anyagot 100 ml 95 %-os etanolban ismét feloldjuk, és a kapott oldatot hagyjuk részlegesen bepárolódni. 462 mg, cím szerinti tartarát só válik ki, amely 188-189 “C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
