199805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199805 B 2 Oszlopok: 1 Q 2 n 3 a 7a és 7b hidrogének sztereokémiája 4 X 5 Y 6 7 Ki (mM) 3H-23390 3H-Spip 8 CAR(MED) CH2 1 7b(R):7a(S)(-) a OH 12 14,300 30(po) ch2 1 cisz Cl OH 6200 > 100,000 CH2 1 transz H OH 80 3500 CH2 2 transz ch3o OH 292 > 100,000 10(sc) CH2 2 transz HO CH3O 7730 > 100,000 10(sc) ch2 1 transz ch3 OH 119 7200 0 1 transz H OH 121-Ezen vegyületeknek az Sch 23390-nel végzett kompetitiv gátlásvizsgálatban mutatott aránylag alacsony Kj értékei arra utalnak, hogy az (I) általános képletií vegyületek erősen kötődnek a D-l receptorhelyre. A D-2 helyre - amelyre nézve a spiperon nagyon szelektív -, kapott aránylag nagy Ki értékek pedig azt mutatják, hogy a vegyületek erre a receptorhelyre nem kötődnek specifikusan. A depresszió ellenes hatás meghatározásához például olyan módszereket alkalmaztunk, amelyek a vegyületeknek egérben a tetrabenazinnal kiváltott ptózisra vagy a patkány egérölő aktivitására gyakorolt hatását mérik. Az egérben tetrabenzinnal (TBZ) indukált ptózisra gyakorolt hatás: A klinikailag hatásos antidepresszáns szerekről ismert, hogy egérben blokkolják a TBZ-indukált ptózist (Psychosomatic Medicine, Nodine and Moyer, Eds., Lea and Fähiger, Philadelphia, 1962, 683-90 oldal). Az ebben a vizsgálatban mutatott hatás alapján feltételezik az emberben kifejtendő depresszióellenes hatást. 5 egérből álló csoportoknak 30 mg/kg tetrabenzint injektáltunk intraperitoneálisan, majd 30 perccel később a vizsgálati vegyületeket adtuk be, és további 30 perc eltelte után a ptózis mértékét értékeltük. Az egyes kezelt csoportok esetében mért %-os blokkolásból határoztuk meg az ED50 értéket, azokat a dózisokat, amelyek az egerek 50 %-a esetében a ptózist megelőzik. Az ED50 értéket és a 95 %-os biztonsági határokat probit analízissel számítottuk. A patkányok egérölő (muricid) viselkedésére gyakorolt hatások Vegyületek depresszióellenes hatásának értékelésére alkalmazzák a patkányok egérölő viselkedésének a blokádját [Int. J. Neuro- pharmacol,. 5, 405-11 (1966)]. 5 patkányból álló csoportoknak intraperitoneálisan adtunk vizsgálandó vegyületeket és 30 és 60 perccel később vizsgáltuk az egérölő viselkedés jelenlétét. Az ebben a két időpontban kapott adatok felhaználásával számítottuk ki a kezelt csoportok %-os blokád-értékeit, és a dózis-válasz adatokból pedig az ED50 értékeket Az ED50 érték az a dózis, amely a kezelt patkányok 50 %-ában blokkolja az egérölő viselkedést. A számítás probit analízissel történik. Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását és az érzéstelenítés módszerét az alábbiakban ismertetett, az egérben ecetsavval kiváltott rángási vizsgálatokkal szemléltetjük. Az intraperitoneálisan injektált ecetsavval az állatban kiváltott rángási blokádja általánosan használt állatkísérlet az antinociceptív szerek (olyan szerek, amelyek megakadályozzák a fájdalom érzékelését és transzmisszióját) szűrésére [Hendershot és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237 (1959) és Koster és munkatársai. Fed. Proc. 18, 412 (1959)]. A vizsgálandó vegyületeket 0,4 %-os vizes metil-cellulóz vivőanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Orális adagolásra a dózisokat úgy készítjük, hogy 20 mg/kg összmennyiség tartalmazza a kiválasztott vegyület-mennyiségét. Szubkután vagy intraperitoneális adagoláshoz 10 ml/kg testsúly össztérfogat tartalmazza a vizsgált mennyiséget. Az eljárást úgy végeztük, ahogy Hendershot és munkatársai a fentebb idézett irodalmi helyen leírták, azzal az eltéréssel, hogy a fenil-kinont ecetsavval helyettesítettük. 5 hím, 20-26 g- os CFI egérnek orálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületet, és 15 perccel később következett a 0,6 %-os vizes ecetsav injektálása. Az egeret megfigyelő edénybe helyeztük, és az ecetsavas injekció után 3 perccel kezdtük és 10 percig számoltuk a rángásokat A rángást hátragörbítésből, medenceforgatásból és hátsóláb kinyujtásból álló sorozatként definiáltuk. Az első szűrést 30 mg/kg-os dózissal végeztük. Ha ez a dózis 50 vagy ennél magasabb %-ban csökkenti a rángást a kontrolihoz viszonyítva, az állatot védettnek tekintjük, a dózis-válasz görbét kisebb dózisok logaritmikus sorozatát alkalmazva vettük fel, és az ED50 értékeket interpolálással határoztuk meg. Az olyan (I) általános képletű vegyületek renális értágító hatását, amelyben X és Y egyaránt hidroxicsoport és R hidrogénatom (azaz a többi helyettesítő, például Q, m és n a fentiek szerint változhat) olyan vizsgálati eljárásokkal mutathatjuk ki, amelyek a renális artériás véráramot mérik. Ilyen módszert írnak 55 le például NcNay és munkatársai [J. Pharmacol. and Exptl. Therap. 151, 23 (1966)] vagy olyan módszernél, amely a renális érellenállást méri, ilyet ismertetnek Weinstock és munkatársai [J. Med. Chem., 23, 973 (1980)]. 60 (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására közömbös, gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagokat keverünk a hatóanyaggal. A gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagok lehetnek szilárd vagy folyékony halmaz- 65 állapotúak. Szilárd készítmények például a porok, 20 25 30 35 40 45 50 6
