199803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-2,3-dihidro-4(1H)-kinolin-4-oxim-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199803 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű l-acil-2,3-dihidro-4(lH)- kinolinon-4-oxim-származékok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az új (II) általános képletű 1 -acil-2,3-dihidro-4( 1 H)-kinolinon-származékok előállítására. A képletekben R1 jelentése 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1 - 4 szénatomos, halogénezett, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, metoxi-metil-csoport, metoxi-karbonil-etil-csoport, benzilcsoport, sztirilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport, pirazinilcsoport, adott esetben egy-háromszorosan helyettesített fenilcsoport, a helyettesítők lehetnek azonosak vagy eltérőek, éspedig 1 - 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluormetil-csoport, halogénatom, R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig metilcsoport vagy hidrogénatom, R4 jelentése karboxi-metil-csoport, szulfocsoport, metánszulfonilcsoport vagy metoxi-foszfo-csoport, R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, metiltio-csoport, metil-szulfinil-csoport, metánszulfonilcsoport, N,N-dimetil-amino-csoport, nitrocsoport, acetilcsoport, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, metoxikarbonil-csoport vagy metoxicsoport, a hullámvonallal jelölt kötés anti- vagy szín-konfigurációt jelöl. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diuretikus hatással rendelkeznek, így alkalmasak magas vérnyomás, ödéma és/vagy hasvízkór kezelésére és/vagy megelőzésére. A magas vérnyomás kezelésére a benzotiazid-származékokat vagy úgynevezett hurok diuretikumokat alkalmazzák széles körben. Ezek a szerek főleg a vesecsövecskék disztális részére vagy a Henle-hurokra hatnak, és fokozzák az elektrolitok és a víz kiválasztását a vesében. Ezen diuretikumoknak azonban számos mellékhatása van, így például hipokalémia, hiperurikémia, a cukortúrőképesség csökkenése és a lipid metabolizmus zavara. Diuretikumokat használnak a szív- vagy veseelégtelenség vagy metabolikus zavarok következtében fellépő víz és elektrolit visszatartás következtében keletkező ödéma kezelésére, ezek a szokásosan alkalmazott diuretikumok azonban csak csekély hatást gyakorolnak a hasűri folyadék visszatartására, amely a hasi daganatok vagy a májzsugorodás kapcsán figyelhető meg. Ismeretes, hogy a benzotiazid diuretikumok és hurokdiuretikumok hasonló kémiai szerkezettel rendelkeznek. Célul tűztük ki olyan új diuretikumok kifejlesztését, amelyek alkalmasak a magas vérnyomás és az ödéma kezelésére, továbbá a hasűri folyadék eltávolítására, és amelyek nem mutatják az említett káros mellékhatásokat, és amelyeknek kémiai szerkezete új, és az ismert diuretikumokétól eltérő. A találmány tárgya a fentiek alapján eljárás új, (I) általános képletű 1-acil- 2,3-dihidro-4-(lH)-kinolinon-4-oxim-származékok és ezek sói előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan magas vérnyomás, ödéma és hasvízkór kezelésére szolgáló készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az új (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák. A (II) általános képletű új l-acil-2,3-dihidro-4(lH)-kinolinon-származékok az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás különösen az (I) általános képletű vegyületek O-szulfátjai, O-mezilátjai, O-metil-foszfátjai és O-karboxi-metil-éterei, különösen O-szulfátjai előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek különösen előnyös hipotenzív, antiödémás és diuretikus hatással rendelkeznek, továbbá a hasűri folyadékok eltávolítására alkalmasak, így különösen alkalmasak gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek újak, és általában előállíthatok az alább ismertetett eljárásokkal. Az 1 514 280 számú francia szabadalmi leírás például a 2,3-dihidro-4(lH)- kinolinon és származékai, például az 5-klór- és a 7-klór-származékok előállítását ismerteti, a Journal of American Chemical Society, 71, 1901-1904 (1949) és a 2 558 211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 6-klór-2,3- dihidro-4( 1 H)-kinolinon, az 1 514 280 számú francia szabadalmi leírás pedig a 8-klór-2,3-dihidro-4(lH)kinolin előállítását ismerteti. Az új mono- vagy diszubsztituált 2,3-dihidro-4(lH)kinolinon-származékok általában előállíthatok úgy, hogy mono- vagy diszubsztituált anilint y-butirolaktonnal vagy akrilsavval reagáltatunk, a kapott monovagy diszubsztituált N-karboxi-etilezett anilint Friedel-Crafts-reakcióban ciklokondenzáljuk (lásd például 8. példa 1. lépése), az így kapott 6-klór -7-fluor-2,3- dihidro-4(lH)-kinolinont, 7-klór-6-fluor-2,3-dihidro- 4(1H)- kinolinont és 6,7-difluor-2,3-dihidro^t(lH)-kinolinont reaktív karbonsav- származékokkal, például savhalogenidekkel reagáltatva acilezzük, szerves oldószerben, és kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében, így a (II) általános képletű vegyületeket kapjuk. Szerves oldószerként alkalmazhatunk kloroformot, diklór-metánt, étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt vagy etil-acetátot. Savmegkötő szerként alkalmazhatunk szerves bázisokat, például piridint, trietil-amint vagy N,N- dimetil-anilint, vagy szervetlen bázisokat, például kálium-karbonátot, nátrium- karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot. Savhalogenidként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyek az (I) általános képletben jelenlevő R1 szubsztituensnek felelnek meg, így például 2-metil-benzoil-kloridot, 2,4-diklór-benzoil-kloridot, 2-bróm-benzoil-kloridot, 4-klór-benzoilkloridot, 2,2-dimetil-propionil-kloridot vagy propionil-bromidot. Az így kapott (II) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban hidroxil- aminnal reagáltatjuk, így a megfelelő (I) általános képletű oximokat kapjuk, amelyeket szulfonálószerrel, például kén-trioxid és piridin komplexével vagy kéndioxid és dimetil-formamid komplexével vagy halogénezett foszforsavészterrel, mint például metil-diklór-foszfáttal reagáltatunk bázis, például n-butil-lítium, nátrium-hidrid vagy fenil-lítium jelenlétében, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
