199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 64. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 8,95 g furán-2-karbonsavból, 12,8 g NJ4’-karbonil-diimidazolból, és 10,5 g 2-amino-7-metoxi-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 15,5 g terméket (op. 199 *C) 500 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ”C-on hutjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollai kétszer mossuk, és 45 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szántjuk. 13,5 g N-(7-metoxi- l,8-naftiridin-2-il)-furán-2- karboxamidot kapunk, amely 201 "C-on olvad. 65. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 7,5 g furán- 2-karbonsavból, 10,9 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 11,9 g 2- amino-7-fenoxi-l,8- naftiridinból indulunk ki. A vízben leválasztott 15,7 g terméket (op. 164 ’C) 200 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ”C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal mossuk, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 14,4 g N-(7-fenoxi-l,8- naftiridin-2-il)-furán-2-karboxamidot kapunk, amely 167 °C-on olvad. 66. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 7,5 g furán- 3-karbonsavból, 10,9 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 11,9 g 2- amino-7-fenoxi-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 13 g terméket (op. kb. 90 °C) 80 ml forró acetonitrilben oldjuk. 2 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10,7 g N- (7-fenoxi-l,8-naftiridin-2-il)-furán-3- karboxamidot kapunk, amely 102 "C-on olvad. 67. példa 12 g 6-metil-piridazin-3-karbonsavnak 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 20 g N,N’-karbonil- diimidazolt adunk. Lassú gázfejlődés figyelhető meg. Az elegyet kb. 20 "C-on a gázfejlődés befejeződéséig keverjük. Ezután hozzáadunk 11 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint, és 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk, levegőn szárítjuk, majd folyékony-szilárd extraháló készülékben 1000 ml izopropanollal 20 óra hosszat visszafolyatás közben extraháljuk. Ezután 2 óra hosszat 4 "C-on hűtjük a kapott izopropanolos oldatot, a kivált kristályokat kiszűrjük, majd 300 ml forró (120 °C-os) dimetilformamidban oldjuk. 3 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml metanollal kétszer mossuk, és 40 "C-on, csökkentett nyomáson (0,066 kPa) szárítjuk. 4,5 g N-(7-klór-l,8- naftiridin- 2-il)-6-metil-piridazin-3-karboxamidot kapunk, amely 258 "C-on olvad. 68. példa A 8. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 10,7 g 2- amino-7-klór-kinolinnak 120 ml vízmentes piridinnel készült oldatából és 15,5 g benzoilkloridból indulunk ki. A vízben leválasztott 16 g terméket(op. 127 "C) kiszűrjük, majd 1000 ml forró ciklohexánban oldjuk. 1 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, és 45 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 12,9 g terméket kapunk, amely 130 "C-on olvad. Ezt 60 ml forró acetonból átkristályosítjuk. 1 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kikristályosodott szilárd anyagot kiszűrjük, 5 ml acetonnal kétszer mossuk, és 40 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 9 g N-(7-klór-2-kinolil)-benzamidot kapunk, amely 133 "C-on olvad. 69. példa 6,65 g N-(7-formil-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxibenzamidnak 150 ml metanollal készült oldatához 20 "C-on 15 perc alatt 0,41 g nátrium-bórhidridet adunk, majd 1 óra hosszat 20 "C-on a gázfejlődés befejeztéig keverjük. A kapott szuszpenziót 800 ml desztillált vízbe öntjük, és ecetsavvaí 4 pH értékre savanyítjuk. A kiszűrt és szárított 6,15 g szilárd anyagot (op. 212 °Q 180 ml forró dioxánban oldjuk. 3 óra hosszat kb. 20 "C-on szárítjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml dioxánnal kétszer mossuk, és 50 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 4,4 g N-(7- hidroximetil-l,8-naftiridin-2-il)~4- metoxi-benzamidot kapunk, amely 218 "C-on olvad. Az N-(7-formil-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot a következő módon állíthatjuk elő. 29,3 g N-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidnak 1000 ml dioxánnal készült oldatához 33,1 g szelénium-oxidot adunk, majd 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót forrón szűrjük, a szüredéket 2500 ml metilén- (dóridban felvesszük, és 1000 ml desztillált vízzel ötször mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (4 kPa) bepárolva 11,1 g terméket kapunk, amely 190 "C-on olvad. Ezt a terméket 500 ml forró acetonitrilben oldjuk, majd 2 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 25 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 50 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6,65 g N-(7-fonmill,8-naftiridin-2-il)-4- metoxi-benzamidot kapunk, amely 194 "C-on olvad. 70. példa 15 g 7-klór-2-(fenoxi-karbonil-amkio)-l,8-naftiridinnek 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 500 ml vízmentes acetonitrilt, és 4,2 g 1,2,5,6-tetrahidro-piridint adunk, majd 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson (4 kPa) 100 ml-re bepároljuk. 2 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 40 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10,5 g N-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-1,2,5,6- tetrahidro-piridin-l-karboxamidot kapunk, amely 173 "C-on olvad. A7-klór-2-(fenoxi-karbonil-amino)-l,8-naftiridint a következő módon állítjuk elő. 9,2 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridinnek 130 ml piridinnel készült és kb. 20 °C-os oldatához 15 perc alatt 9,6 g klór-hangyasav- fenilésztert adunk. Az elegyet 3 óra hosszat kb. 20 "C-on keverjük, majd 1000 ml desztillált vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A kapott 25 g terméket (op. kb. 200 "C) 500 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben 50 ml acetonitrillel mossuk, és 40 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
