199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199796 B 2 ban -10 ”C hőmérsékleten 20 percen át keverünk, majd néhány csepp AcOH-val semlegesítjük, az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot Et20-ból átkristályosítjuk, amikor is 0,7 g ' 2-merkapto-metil-3,5-di(etoxi- karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridint nyerünk. Op.: 145-147 °C. 3. Példa 5 g 2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint 50 ml acetonban oldunk, és nitrogén atmoszférában 10 ”C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 g kálium-tio- acetátot, majd 20 perc elteltével a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 80 ml AcOEt és 30 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist 2x20 ml vízzel mossuk, nátrium- szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot Et20-ból átkristályosítva 4,9 g 2- (acetil-tio)-metil- 3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint kapunk. Op.: 155-157 "C. A fentiek szerint nyert vegyület 2 g-ját 20 ml DME-ben oldjuk, és 28 %-os ammónia-oldatot (5,3 ml) adagolunk hozzá keverés közben 0 °C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában. 30 perc elteltével az oldatot 100 ml jeges vízzel hígítjuk, 3x30 ml éterrel extraháljuk, amikor is a szokásos feldolgozás után 1,5 g 2-merkapto-metil-3- etoxi-karbonil-5-ciano-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-1,4- dihidropiridint nyerünk olajos anyag formájában. NHR (CDCI3, TMS): 1,10-1,20 (3H, t); 1,80-2,00 (1H, t); 2,20 (3H, s); 4,00-4,40 (4H, m); 5,10 (1H, s); 7,00-8,20 (5H, m). 4. Példa 6 g 2-klór-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitrofenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint és 1,2 g tio-karbamidot 60 ml etanolba 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A kristályos anyagot szűréssel elválasztva 4,8 g S-[(6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro- fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium- hidrokloridot nyerünk. Op.: 219-220 ”C. A fenti anyagból a szabad izotiokarbamidot úgy állítjuk elő, hogy a fenti só 1 g-ját 20 ml AcOEt-ban vizes telített nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, majd a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A fentiek szerint nyert szabad bázist megfelelő oldószerben, így például AcOEt-ban ekvimoláris mennyiségű savval, például fumársavval vagy ecetsavval kezelve a megfelelő fiimarát (Op.: 82-85 ”C) illetve acetát (Op.: 69-70 °C) sókat nyerjük. A fentiek szerint nyert izotiourónium-hidroklorid-só 4,7 g-ját 0,7 g n-propil-aminnal 50 ml etil-alkoholban visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, néhány csepp ecetsavval megsavanyítjuk, és 500 ml jeges vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, vákuumban szárítjuk, és Et20-ből átkristályosítjuk. Ily módon 3,2 g 2- merkapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-feni l)-6- metil-1,4-dihidropiridint nyerünk. Op.: 145-147 “C. 5. Példa Az előző 1-4. példákban leírt eljárás szerint a megfelelő 2- halogén-metil-l,4-dihidropiridin vegyületekből (II) általános képlet) kiindulva a következő 2-merkapto-metil-6-metil-l,4- dihidropiridin származékokat állítottunk elő: - 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-2-(meikapto-metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin o.p.: 104-107 ’C;- 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-klór-fenil)-2-(merkapto- metil)-6-metil-1,4-dihidropiridin; o.p.: 85-90 °C; - 3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-trifluor-metil-fenil)-2- (merkapto- metil)-6-metil-l,4-dihidropiridin; o.p.: 102-103 °C. 6. Példa A 3. példa szerint eljárva a megfelelő 2-halogénmetil-1,4- dihidropiridin vegyületekből kiindulva [(II) általános képlet] a következő 2-acetil-tio-metil-3,5- szubsztituált-4-(szubsztituált fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin vegyületeket állítottuk elő:- 3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-2-(acetiltio)-metil-6- metil-1,4-dihidropiridin; o.p.: 113-115 °C;- 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-2-(acetil- tio)-metil-6-metil-1,4-dihidropiridin; o.p.: 80-82 °C;- 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(o-klór-fenil)-2-(acetil- tio)-metil-6-metil-1,4-dihidropiridin o.p.: 141-145 °C; 3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(o-klór-fenil)-2-(ácetiltio)-metil-6- metil-1,4-dihidropiridin o.p.: 104-105 °C. 7. Példa A 4. példa szerint eljárva, 2-imidazolidin-tion és 3,4,5,6- tetrahidro-2-tio-pirimidin vegyületekből, és a megfelelő 2-klór- metil-1,4-dihidropiridin vegyületekből kiindulva a következő vegyületeket állítottuk még elő: 2-[(l,4,5,6-tetrahidro-pirimid-2-il)-tio]-metil-3,5- di(etoxi- karbonil)-6-metil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1.4- dihidropiridin- hidroklorid, op.: 217-219 °C. 2-[(4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio[-metil-3-metoxi-karbonil-5- etoxi-karbonil-4-(m-trifluor-metil-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridin-hidroklorid; o.p.: 190-192 °C; 2-[(4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3,5-di(etoxi -karbonil)- 4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-hidroklorid; op.: 211-213 °C. 8. Példa 4,05 g 2-merkapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro-fenil)- 6-metil-1,4-dihidropiridin és 0,88 ml propionil-klorid keverékét 1,4 ml TEA-ban és 50 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten keverjük nitrogén atmoszférában 2 órán át, majd a reakciókekveréket vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml AcOEt és 2x30 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/AcOEt 7:3), amikor is 3,6 g 2- (propionil-tio)metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-1.4- dihidropiridint nyerünk olajos anyag formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
