199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199796 B 2 vegyületet - a képletben Ri, R2, R3, n jelentése a fenti - egy 1-6 szénatomos alkil-amino-vegyülettel reagál tatunk. f) egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet- a képletben Ri, R2, R3, n jelentése a fenti, 0 jelentése - S(0)nR4 ahol n=0 és R4 jelentése geminális dietoxi-etil-csoport - bontunk olyan vegyületté, ahol R4 jelentése formil-metil-csoport, és kívánt esetben i) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében szabad aminocsoport van, di(l-4 szénatomos alkil)-ketonnal vagy adott esetben benzaldehiddel vagy egy acetamidszármazékkal reagáltatunk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében 0 jelentése merkaptocsoport vagy aminovagy hidroxilcsoportot tartalmazó csoport, acilezünk, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése alkoxi-karbonil-csoport, olyan vegyületté redukálunk, ahol R4 jelentése hidroxi-alkil-csoport, vagy iv) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében 0 jelentése merkapto-, tio-2-7 szénatomos alkanoil-észter- vagy tiouroniumcsoport és Ri, R2, R3 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben M jelentése lehasadócsoport, előnyösen halogénatom és R4 jelentése a fenti - reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol 0 jelentése -SR4 képletű csoport, vagy v) (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R”4 jelentése ciano- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- karbonil-csoport és Ri, R2, R3 jelentése a fenti - egy (I) általános képletű vegyületet- a képletben 0 jelentése merkapto vagy amino-(l-4 szénatomos alkil)-tio-csoport és n=0 - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R”4 jelentése a fenti - reagáltatunk, és vi) az adott esetben jelenlevő amino-védőcsoportot- előnyösen terc-butoxi-karbonil- vagy ftálimidocsoportot - eltávolítjuk, és vii) bármely, fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n=0, oxidálással olyan vegyületté alakítunk, amelyben n=l vagy 2, és viii) bármely, fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyület észtercsoportját hidrolizáljuk, és ix) bármely, fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk vagy optikai izomerjeire vagy diasztereomerjeire bontunk. A (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű tiol-vegyületekkel való reagáltatása, valamint a tiol vagy szubsztituált (la) általános képletű tiolvegyületek reagáltatása (IV) általános képletű vegyülettel, amikor olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében 0 jelentése - SR4 csoport, ismert reakciók. A találmány szerinti eljárásnál a (III) és (IV) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk oldószer, vízzel elegyedő vagy vízzel nem elegyedő oldószer jelenlétében, homogén vagy heterogén fázisban fázistranszfer katalizátorral, ekvimoláris mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazott bázis jelenlétében. Oldószerként például a következő oldószereket használhatjuk: 1-5 szénatomos alkoholok, amidok, így például formamid, dimetil- formamid, dimetilacetamid, ciklusos vagy lineáris éterek, így például dimetoxi-etán, dioxán terahidrofurán, dimetil-szulfoxid, ketonok és acetálok, így például aceton, butanon, metilát, észterek, így például etil-acetát, etil-formiát, halogénezett szénhidrogének, így például szén-tetraklorid, metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, alifás szénhidrogének, így például n-hexán, n- heptán, cikloalifás szénhidrogének, így például ciklohexán, aromás szénhidrogének, így például benzol, toluol, piridin valamint ezek elegyei. A reakcióhőmérséklet általában -30° és 100 °C, előnyösen -15° és 60 °C, még előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti érték. A reakcióidő néhány perc és két nap közötti érték, de általában nem lépi túl a két órát, ha szobahőmérsékleten dolgozunk. Bázisként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: szervetlen bázisok, így például alkálifémvagy alkáliföldfém- hidroxidok, -karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidridek vagy - amidok, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium- karbonát, lítium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátriummetilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butilát, magnézium-etilát, kalcium-hidrid, nátrium-hidrid, nátriumamid, továbbá szerves bázisok, így például alkil-aminok, például izopropil-amin, ciklohexil-amin, butilamin, trietil-amin vagy aromás bázisok, így például piridin, alkil-szubsztituált piridin vagy ciklusos aminok, így példul N-metil-piperidin vagy 1,4- diazabiciklo[2,2,2]oktán. A (VII) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját az (V) általános képletű vegyület feleslegéban végezzük, így például legalább 1,1 mólekvivalens mennyiséget alkalmazunk 1 mól (ül) általános képletű vegyületre számítva, és a reakciót előnyösen tetrametil-guanidin katalizátor és inert oldószer, így például észterek, halogénezett szénhidrogének, lineáris vagy ciklusos éterek vagy aromás szénhidrogének vagy 1-5 szénatomos alkoholok jelenlétében végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületekben a tio-éter molekularészt szelektíven oxidálhatjuk, szulfoxiddá vagy szulfonná. A szulfoxiddá való szelektív oxidációt előnyösen egy mólekvivalens szerves persav, így például perbenzoesav, m-Cl-perbenzoesav, monoperftálsav, perecetsav, perhangyasav vagy peroxi-trifluorecetsav vagy ezek sóival végezzük. Két mólekvivalens fenti sav alkalmazásával az (I) általános képletű vegyület szulfidjából (n=0) a megfelelő szulfon-származékot, míg 1 mól ekvivalens persavval az (I) általános képletű vegyületből, amelyben n=0, olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben n=l. Az oxidációs reakciónál az oxidációval szemben inert oldószert alkalmazunk, abban oldhatatlan bázis, így például nátrium- karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, annak érdekében, hogy a redukált savat a reakciókeverékből eltávolíthassuk. A reakciót előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között, néhány perc és néhány óra közötti ideig végezzük. Ilyen körülmények között az 1,4-dihidropiridin nem oxidálódik piridinné. A (VI) általános képletű vegyület (VŐ) általános képletű vegyülettel való ciklizálását a reagensek sztöchiometrikus arányban való reagáltatásával [vagy a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
