199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 199796 B

2

májában, amelyet fumársavval kezelve a megfelelő sót kapjuk.

Op.: 192-194 *C

21. Példa

A 20. példa szerint eljárva, de a 2-(pirrolidin-lil)-l-klór-etán helyett 2-(morfolin-4-il)-l-klór-etán és klór-vegyületet alkalmazva a következő vegyületet állítjuk még elő:

2-[2-(morfolin-4-il)-etil-tio]-metil-3-karbetoxi-5- -metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin- hidroklorid; o.p.: 204-208 °C;

22. Példa

25 ml THF-ban 5 g 2-[(2,2-dietoxi-etil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridint, 0,5 g hidrokinont és 10 ml 1 n vizes oxálsavat oldunk, majd a kapott oldatot a visszafolyatás hőmérsékletén nitrogén-atmoszférában 1 órán át melegítjük, a THF-t vákuumban elpárologtatjuk, és a vizes réteget 3x20 m AcOEt-tal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 5-5 ml vízzel, 2x5 ml telített nátrium- hidrogén-karbonát oldattal, majd 3x5 ml vízzel mossuk, nátrium- szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva (hexán/izopropil-éter 70:30), 3,8 g tiszta 2-[(formil-metil)-tio[-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridínt nyerünk, olajos formájában.

NMR (CDCI3, TMS): 1,10-1,40 (3H, t); 2,40 (3H, s); 3,35 (2H, d); 3,70 (3H, s); 3,80-4,30 (4H, m);

5,10 (1H, s); 7,20-8,20 (5H, m); 9,50 (1H, m).

23. Példa

10 g 2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro- fenil)-6-metil-l,4~dihidropiridint 26 ml EtOH/DME (5:1) elegyben oldunk, majd nitrogén 5 atmoszférában -10 ”C hőmérsékleten cseppenként 8,6 ml, 20 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat és 60 ml etil-alkohol elegyében oldott 3,1 g ciszteamin-hidrokloridhoz adagoljuk, majd 30 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, ecet- 10 savval 4,5 pH-ra savanyítjuk, és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk és 3x30 ml éterrel mossuk. Az éteres extraktumokat elöntjük, és a vizes réteget nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd AcOEt/Et20 (1:1, 5x50ml) eleggyel 15 extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szántjuk, szárazra pároljuk, a visszamaradó anyag 10,5 g 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin (C20H25N3O6S).

20 A fenti anyagot 180 ml AcOEt-ban oldjuk 40 °C hőmérsékleten, és 2,8 g fumársavat tartalmazó 30 ml metanollal 60 'C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, amikor is 12 g fumarát sót nyerünk, C20H25N3O6S.C4H4O4, o.p.: 170-172 “C.

25

24. Példa

A 23. példa szerint eljárva ciszteamin-hidrokloridból és 2-klór- metil-3,5Klikarbonsav-észter-4-szubsztituált-6-metil-l,4- dihidropiridinből kiindulva a kö- 30 vetkező táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk még elő:

6. Táblázat

(1/4) általános képletű vegyület

Rí

Z

R3

O.p. CC)

(jellemző forma)

C02Et

m-NCte

CC>2Et

95-97

(bázis)

C02Me

m-NC>2

C02Me

145—148

(hidroklorid)

CO2C3H7-Í

m-NC>2

C02Et

95-98

(hidroklorid)

C02Et

o-Cl

C02Et

106-109

(bázis)

C02Me

o-Q

CQ2Et

124-125

(bázis)

C02Me

m-Cl

C02Et

148-152

(fumarát)

C02Et

0-CF3

C02Et

85-88

(bázis)

C02Me

m-CF3

C02Et

112-115

(hidroklorid)

C02Me

0-CF3

C02Et

103-105

(bázis)

C02Me

H

C02Et

99-100,5

(bázis)

C02Me

P-NO2

CChEt

140-142

(fumarát)

25. Példa

dimetil-ciszteamin, N-metilciszteamin, N-butil-cisz-A 24. példa szerint eljárva 2-klór-metil-3,5-dikar- teamin, 3-(N-ftálimido)-propil-merkaptán, N-acetilbonsav-észter- 4-(helyettesített fenil)-6-metil-l,4-di- ciszteamin, 2-merkapto-etanol, 3-merkapto-1,2-prohidropiridinből és tíol- vegyületekből kiindulva (N,N- pán- diói, L-cisztein, L-cisztein-etil-észter, D-ciszte-8. Táblázat

(1/6) általános képletű vegyület

Rl

Z

R3

R4

O.p. CO

Jellemző forma

C02Me

CCbMe

m-N02

m-N02

C02Et

C02Et

CH2CH2N(CH3)2

CH2CH2NHCH3

191-194

205-207

(hidroklorid)

(fumarát)

11