199795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199795 B 2 C) lépés: 3-Acetil-1 -(a-klór-etoxi-karbonil)-1,2,5,6- -tetrahidro-piridin-O- metil-oxim előállítása 7.2 g B) lépésben kapott termék és 100 ml diklór-etán oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 20 perc alatt 6,05 g a-klór-etil-(klór-formiát) diklór-etános oldatát csepegtetjük, hozzá, majd az elegyet másfél óránt át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, szüljük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, és ismét szűrjük. Ezután az oldószert lepárolva 8,44 g terméket kapunk, amelyet közvetlenül használhatunk a következő lépésben; forráspontja 210 °C/6 Pa. Elemanalízis; C (%) H (%) N(%) számított: 50,68 6,57 10,75 talált: 50,86 6,46 10,59. D) lépés 3-Acetil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-O-metil-oxim és hidrokloridjának az előállítása A C) lépésben kapott terméket 70 ml metanolban oldva visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szárazra pároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 3,9 g hozammal kapjuk a D) lépés, azaz a 3. példa cím szerinti termékét, op.: 199-200 °C. A hidroklorid előállítása során a 2. példában leírt eljárást alkalmazzuk. Elemanalízis: C (%) H (%) N (%) számított: 50,39 7,93 14,69 talált: 50,31 7,84 14,55 4. példa 3-Acetil-1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-0-etil-oxim és hidrokloridjának az előállítása A) lépés: 3-Acetil-piridin-O-etil-oxim előállítása 4,8 ml 3-acetil-piridin és 50 ml metanol oldatához 4,27 g etoxi- amin hidrokloridot adunk, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, nátrium-hidrogén- karbonáttal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 6,9 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, amelyet közvetlenül alkalmazhatunk a következő lépésben; hidrokloridja éter-izopropanol elegyből átkristályosítva 160-162 “C-on olvad. B) lépés: 3-Acetil-1 -metil-piridínium-O-metil-oxim-jodid előállítása 5.3 g A) lépésben kapott termék, 4,1 ml metil-jódid és 80 ml etanol elegyét 8 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. így 9,3 g hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti termékét, amely éter-izopropanol elegyéból átkristályosítva 95 °C-on olvad. C) lépés: 3-Acetil-1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-O-etil-oxim és hidrokloridjának az előállítása 9,1 g B) lépésben kapott termék és 90 ml metanol oldatához 5 °C hőmérsékleten 1,7 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagolunk, és utána az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, etil- acetáttal extraháljuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, és a kivonatot vákuumban szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz kloroform és metanol 5:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott 3,5 g olajszerű terméket éterben oldjuk, és az oldatba sósavgázt vezetünk. Szárazra párlás után 3,7 g hozammal kapjuk a C) lépés, azaz a 4. példa cím szerinti vegyületét, amely izopropanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 186-188 °C-on olvad. Elemanalízis: C (%) H (%) N (%) számított: 54,91 8,76 12,81 talált: 54,88 8,94 12,76. 5. példa 3-Acetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-O-etil-oxim és hidrokloridjának az előállítása A) lépés: 3-Acetil-1 -benzil-piridínium-O-etil-oxim-bromid előállítása 6,9 g 4. példa A) lépésében kapott termék 70 ml etanollal készült oldatához 6 ml benzil-bromidot adunk, és az elegyet 6 órán át visszafolyatű hűtő alatt foijaljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. Éter hozzáadásával 13,9 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét. B) lépés: 3-Acetil-1 -benzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-O-etil-oxim előállítása a) 0,8 g nátriumot 50 ml etanolban oldunk, 3,8 g 1. példa B) lépésében készült terméket adunk hozzá, utána 1,25 ml etil- bromidot teszünk az oldathoz, és visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és szárazra pároljuk. Oszlopkromatográfia után, amelyhez eluálószerként etil-acetát és toluol 3:2 arányú elegyét használjuk, 2,84 g hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti termékét, amelynek forráspontja 180-190 °C/5 Pa. b) A B) lépés cím szerinti termékét úgy is előállíthatjuk, hogy az 1. példa B) lépése szerint nátrium-[tetrahidrido-borát]-os redukciót végzünk az 5. példa A) lépésében készült termékkel. C) lépés: 3-Acetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-O-etil-oxim és hidrokloridjának az előállítása 2,7 g B) lépésben készült termék és 50 ml diklór-etán oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,8 g a-klóretil-(klór-formiát)-ot adunk, majd az elegyet 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel felvesszük. Az oldatlan anyagot leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot 40 ml metanollal felvesszük, 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, szűrjük, s így 4,2 g várt bázist izolálunk, amely éter és metanol elegyéből átkristályosítva 198-199 °C-on bomlás közben olvad. A C) lépés, azaz az 5. példa cím szerinti hidrokloridját a 2. példában leírt eljárás alkalmazásával kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
