199795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199795 B 2 állítjuk elő. E készítményekben a hatóanyagot (vagy hatóanyagokat) vivőanyagokba ágyazzuk; e célra a gyógyszerkészítésben szokásos anyagokat alkalmazhatjuk, ilyenek: a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium- sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nemvizes vivőanyagok, állati vagy növényieredetű zsírszerű anyagok, paraffinszármazékok, glikolok, valamint különböző nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló és tartósítószerek. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ri, R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és R jelentése szintén a fentiekben meghatározott, kivéve a hidroxilcsoportot, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rí jelentése a fentiekben meghatározott - egy (ül) általános képletű , NH2OR2 összetételű vegyülettel vagy annak valamilyen sójával - amelyben R2 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoportot jelent - reagáltatunk, az így kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű R’-Hal összetételű vegyülettel - amelyben Hal jelentése halogénatom, és R’ jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoport - hozzuk kölcsönhatásba (kvatemerezzük), az így nyert (VI) általános képletű terméket hidrogénezzük - előnyösen nátrium-(tetrahidrido-borát)-tal -, majd az így kapott (I’a) általános képletű vegyületet - ahol R’, Rí és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - kívánt esetben valamilyen sójává alakítjuk; vagy, kívánt esetben az olyan (I’a) általános képletű vegyületet, ahol R’ jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben, ha R2 hidrogénatom, a hidroxilcsoport átmeneti megvédése után, egy hasító reagenssel kezeljük, és az így nyert (Ic) általános képletű vegyületet - amelyben Rí és R2 a fentiekben meghatározott - kívánt esetben sóvá alakítjuk; vagy az (Ic) vagy (Fa) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 hidrogénatomtól eltréő jelentésű, illetve R’ adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, kívánt esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-(halogén-formiát)-tal kezeljük, s így olyan (Id) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Ri, R2 jelentése a fentiekben meghatározott kivéve R2 hidrogénatom jelentést, és Z jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, melyeket kívánt esetben sóvá alakítunk; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és R hidroxilcsoportot jelent, egy (VIII) általános képletű vegyületet redukálószerrel, előnyösen nátrium-(tetrahidro-borát)-tal kezelünk, és az így kapott (If) általános képletű vegyületet - amelyben Rl és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - kívánt esetben sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítása során:- a (III) általános képletű vegyületet hidrokloridja alakjában alkalmazzuk;- a Hal jelentése (mind az R’-Hal mind az R'VHal esetében) bróm- vagy jódatom;- a hidrogénezés céljára nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot használunk;- a hasítószer a-klór-etoxi-karbonil-klorid;- (halogén-hangyasav)-észterként valamilyen klórformiátot, például etil- vagy benzil-(klór-formiát)-ot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás egy másik megvalósítási módja szerint úgy járunk el, hogy egy (F’a) általános képletű vegyületet - ahol R” jelentése fenil- 1-4 szénatomos alkil- csoport, és Rí jelentése a fentiekben meghatározott - valamilyen szililezőszerrel kezelünk, az így kapott (VH) általános képletű vegyületet - amelyben alk3 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent - valamilyen hasítószerrel kezeljük, s így az (Ie) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol Rí jelentése a fentiekben meghatározott, s amelyeket kívánt esetben sóvá alakítunk. Ez utóbbi eljárás előnyös megvalósítása során:- R” jelentése benzilcsoport;- szililezőszerként trimetil-szilil-kloridot alkalmazunk;- a hasítószer a-klór-etoxi-karbonil-klorid. A találmány szerinti eljárás egy további kiviteli módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és R hidroxilcsoportot jelent, egy (Vili) általános képletű vegyületet redukálószerrel kezelve jutunk az (If) általános képletű vegyületekhez - ahol Rí és R2 jelentése a fentiekben meghatározott -, amelyeket kíván esetben sóvá alakítunk. E legutóbbi eljárási mód előnyös formája szerint redukálószerként nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot alkalmazunk. Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon alakítjuk sókká, például úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet sztöchiometrikus mennyiségű ásványi vagy szerves savval reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületek általánosan ismertek, és a 3 004 979 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. A (VIH) általános képletű vegyületek előállítását a J. Hét. Chem. 16, 1459 (1979) irodalmi helyen közölték. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3-Acetil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-oxim hidrokloridjának az előállítása A) lépés: 3-Acetil-l-benzil-piridinium-oxim-bromid előállítása 7,4 g 3-acetil-piridin-oxim és 80 ml etanol oldatához 8 ml benzil-bromidot adunk, és az oldatot 6 órán át visszafolytató hűtő alatt forraljuk, utána az oldószert lepároljuk, és a maradékot éter és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 14,21 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti terméket, op.: 200-201 ”C. Elemanalízis: C (%) H (%) N (%) számított: 54,74 4,92 9,12 talált: 54,56 4,98 9,07. B) lépés: 3-Acetil-l-benzil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-oxim előállítása 13,76 g A) lépésben kapott termék 100 ml me5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
