199792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-karboxamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199792 B 2 Bázis előállítása: 2 g, előző A lépés szerint nyert terméket 20 ml etanolban 120"C hőmérsékleten 5 órán át melegítünk 2 ml terc-pentil-amin és 0,84 g kálium-karbonát jelenlétében, a keveréket szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, metilén-klorid/metanol 9:1), amikoris 2 g kívánt terméket nyerünk. Hidroklorid-só előállítása: 1,45 g fenti bázits 20 ml izopropanolban 50°C hőmérsékleten feloldunk, etil-acetát-sósav telített oldatát adagoljuk hozzá, addig, amíg a pH értéke savas lesz, majd a keveréket lehűtjük, szűrjük, szárítjuk, a terméket izopropanolból átkristályosítjuk, amikoris 1,7 g kívánt terméket nyerünk. Op.: 216°C. 4. Példa 2-[3-(Ciklóhexil-amino)-propoxi]-N-(lH-indol-4- -il)-benzamid és hidroklorid-sója A 3. példában leírtak szerint járunk el, de a terc-pentil-amint ciklohexil-aminnal helyettesítjük, és a kromatografálásnál eluensként CHCl3(etil-acetát)TEA 6:3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 2,1 g kívánt terméket (bázis) nyerünk. Op.: 148°C. Ezt a terméket hidrokloriddá alakítjuk, a só olvadáspontja izopropanolból való átkristályosítás után 214°C. 5. Példa 2- {3-[(Ciklohexil-metil)-amino]-propoxi} -N-( 1H-indol-4-il)- benzamid és hidroklorid-sója A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként ciklohexilmetil-amint alkalmazunk, és kapott terméket hidroklorid-sójává alakítunk, amelynek olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 228°C. 6. Példa 2- {4-[( 1, l-Dimetil-etil)-amino]-butoxi} -N-( 1H-indol-4-il)- benzamid és fumarát sója A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 50°C hőmérsékleten végezzük, és kiindulási anyagként terc-butil-amint és 2-(4-bróm-butoxi)-N-(lH-indol-4- il)-benzamidot alkalmazunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk (CHCb/aceton/TEA 6:3:1), a maradékot éterben felvesszük. Ily módon a cím szerinti bázis formáját nyerjük, op. 147°C, amelyet furamát sóvá alakítunk, amelynek etanolból való átkristályosítás után az olvadáspontja 224~225°C. 2-(4-Bróm-butoxi)-N-( 1 H-indol-4-il)-benzamid előállítása 7,5 g 2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot és 8,28 g kálium- karbonátot 150 ml acetonban szuszpendálunk, és visszafolyatás mellett 1 óra 15 percen át 18 ml 1,4-dibróm-bután jelenlétében melegítjük. A keveréket ezután hagyjuk lehűlni, a kiváló csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk, a szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát 9:1), majd a kapott terméket etil- acetátból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Op.: 135°C. 7. Példa 2- {3- [( 1,1 -Dimet il-etil)-amino] -2-hidroxi-propoxi}-N-(l-metil-lH- indol-4-il)-benzamid és hidroklorid-sója A lépés 2- [(-Oxiranil)-metioxi]-N-( 1 -metil-1 H-indol-4-il)benzamid Az 1. példa A lépése szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-hidroxi-N-( 1-metil-lH-indol-4-il)-benzamidot alkalmazunk. A kívánt termék olvadáspontja 160”C. B lépés Az 1. példa B lépése szerint járunk el, de az előző A lépés szerinti anyagból és terc-butil-aminból indulunk ki. A kívánt termék bázis formájának olvadáspontja 130°C, amelyet hidroklorid- sóvá alakítunk, amely izopropanolból történő átkristályosítás után 195°C hőmérsékleten olvad. 2-hidroxi-N-(l-metil-lH-indol-4-il)-benzamid kiindulási vegyület előállítása 5 g ismert módon előállított l-metil-lH-indol-4- il-amint (Steven V. Ley, J. Chem. Soc. Chem. Corn. 1982, 1356. o.), 4,7 g szalicilsavat és 7 g diciklohexil-karbodiimidet 80 ml tetrahidrofuránban 24 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd 5 óra elteltével hozzáadunk 20% szalicilsavat és diciklohexil-karbodiimidet, a kapott keveréket szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a visszamaradt anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid). Dy módon 5,5 g kívánt terméket nyerünk. Op.: 211°C. 8. Példa 2- {3-[(l,l-Dimetil-2-propinil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(lH- indol-4-il)-benzamid és semleges oxalát-sója Az 1. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g 1. példa A lépése szerint nyert terméket és 1,5 ml 1,1-dimetil- propargil-amint alkalmazva. Ily módon 3,77 g cím szerinti vegyület bázis formáját nyerjük, szilikagélen való kromatografálás után (kloroform/etil-acetát/trietil-amin 6:3:1). Semleges oxalát-só előállítása 3,09 g fenti bázist 100 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 0,497 g oxálsavat. A kapott keveréket lehűtjük, szűrjük, csökkentett nyomáson 80'C hőmérsékleten szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,5 g kívánt sót nyerünk. Op.: 160°C. Analízis a C23H25N3O3 (879, 984) képletű vegyületre: számított: C%=66,04, H%=6,00, N%=9,63, mért: C%=65,9, H%=6,0, N%=9,5. 9. Példa 2- ( 2-Hidroxi-3-[( 1,1,3,3-tetrametii-butil)-amino]-propoxi} -N-( 1H- indol-4-il)-benzamid Az 1. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 5 g 1. példa A lépése szerinti vegyületet és 4,9 ml terc-oktil-amint alkalmazva. 4,27 g kívánt terméket nyerünk. Op.: 140°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
