199789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-melatoninok előállítására
HU 199789 B 2 lítás végett. Az 1. oszlopban a vegyillet neve, a 2. oszlopban a minimális hatásos gátlási dózis található ng/kg patkány tömeg értékben. I. táblázat Vegyület neve Minimális hatásos gátlási dózis mg/kg patkány tömeg értékben Melatonin 32,0 Béta-metil-melatonin 1,0 R-(+)-béta-metil-melatonin 1,0* Béta-etil-melatonin 1,0 Béta-metil-6-klór-melatonin 2,0 R-(+)-béta-metil-6-klór-melatonin 1,0 S-(-)-béta-metil-6-klór-melatonin >5,0 Béta-metil-6,7-diklór-melatonin 15,0 x Ez a dózis a kontroll patkányokhoz képest a nem kontroll patkányok 40%-át blokkolta. A béta-alkil származékok hosszabb ovulatio-mentes hatással rendelkeznek mint az alfa-metil-származékok vagy mono-halógén- származékok, amelyeket a szakirodalomban leírtak. így ezek egy vagy két órával dél előtt az előovulatio napján adagolhatok és mégis ovulatio inhibitor hatást fejtenek ki. A találmány szerinti eljárással előállított ovulatio inhibitorok nőstény emlősökben és madarakban fogamzásgátlóként alkalmazhatók. Orális aktivitásuk különösen alkalmassá teszi őket arra, hogy fogamzásgátlásra, népesedés szabályozására, nem kívánt emlősök (jelenlegi számuk alapján) szaporodásának szabályozására alkalmazzák (Siet. Például a találmány szerinti vegyületek csalétkekkel és/vagy csalogató anyagokkal formálhatók és nemkívánatos rágcsálók és más kis állatok, beleértve a ragadozókat, mint például a prérifarkast, rókát, sakált és vadkutyát; és madarak, mind például seregély, sirály, rigók, galambok és hasonlók, etetőhelyeire kihelyezhetők és így ezek szaporodása nagyban csökkenthető. Ugyancsak alkalmazhatók a repülés veszélyeztetésének csökkentésében a kifutópályák közelében a maradak számának csökkentésére. Ugyancsak alkalmazhatók nemkívánatos állatok és madarak szaporodásának csökkentésében, és így a fertőzések terjedésének csökkentésében, valamint a tulajdon városi és vidéki elpusztításának csökkentésében. A találmány szerinti vegyületek elegendő dózisban alkalmazva gátolják az ovulatiot és így a megtermékenyítést madarakban és emlősökben. Általában alkalmazott dózis körülbelül 0,02 mg - 20 mg/nap/kg testtömeg. Az előnyösen alkalmazható napi dózis körülbelül 1 mg - 8 mg/kg testtömeg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek önmagukban vagy orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti egységdózissá formált alakban adagolhatok. A formált alakokat előnyösen egységdózis formában készítjük, ahol minden dózis körülbelül 5-500, általánosabban körülbelül 25-300 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. A gyógyszerészeti formált alakban általában gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen szilárd és/vagy folyékony hígító vagy hordozóanyagok alkalmazhatók. Alkalmas ilyen hordozóanyagok jól ismertek a szakember előtt. Az orális adagolású formált alak lehet tabletta, por granulátum, kapszula, szuszpenzió, oldat és hasonló alak. A találmány szerinti formált alakok lehetnek gyors, fenntartott vagy késleltetett hatású formák, amelyek az adagolás után az aktív hatóanyagot gyorsan, hosszú ideig vagy késleltetve bocsátják ki és amelyek a szakirodalomban ismert módon készíthetők. A találmány szerinti eljárást az alábbi formálási példákon részletesen bemutatjuk. 1. Formált alak előállítás Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő az alábbi alkotóelemek felhasználásával: Mennyiség (mg/kapszula) Béta-metil-6-klór-melatonin 250 szárított keményítő 200 Magnézium-sztearát 10 Összesen 460 mg A fenti alkotóanyagokat elkeverjük és 460 mg menynyiségben kemény zselatin kapszulákba töltjük. 2. Formált alak előállítás Az alábbi alkotóelemekből tabletta formált alakot állítunk elő: Mennyiség: (mg/tabletta) Béta-metil-6,7-diklór-melatonin 125 Mikrokristályos cellulóz 200 Szilicíum-dioxid por (kollid) 5 Sztearinsav 5 Összesen 332 mg Az alkotó elemeket elegyítjük és 332 mg súlyú tablettává préseljük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R5 és R6 jelentése egyenként hidrogénatom vagy halogénatom; és R7 jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (ül) általános képletű amint - ahol R2, R5, R°, R7 a fenti - valamely 2-5 szénatomos alkán-karbonsavval vagy származékával acilezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése metil- vagy etilcsoport; R5 és R6 jelentése egyenként hidrogén-, fluorvagy klóratom; és R7 metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás a (XXI) képletű b-metil-6,7- diklór-melatonin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás a (XXII) képletű b-metil- melatonin előállítására, azzal jellemezve, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
