199787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-aldehidek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199787 B 2 G példa: A találmány szerint előállított hatóanyagot és egy másik gyógyászatiig aktív anyagot tartalmazó kapszula: hatóanyag 5 mg nicergolin 5 mg kukoricakeményítő 185 mg 195 mg H példa: Mililiterenként 1 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatok a következő recept szerint állíthatók elő: hatóanyag 1,0 mg polietilén-glikol 400 0,3 mg nátrium-klorid 2,7 mg injekciós víz 1,0 ml-ig A farmakológiai vizsgálat során például a következő eredményeket kaptuk: Nitrit-hypoxia egéren A teszt során Gibson és Blass módszere szerint (J. Neurochem. 27, 37 (1976)) egéren nátrium-nitrittel (175 mg/kg s.c.) agyi hypoxiát idéztünk elő, amely masszív viselkedési zavarokhoz vezet az állatoknál. Meghatároztuk, hogy a tesztanyaggal előgyógyszerezett állat tartózkodási képessége egy forgó rúdon megváltozott-e a vegyület által. A találmány szerint előállított vegyületeket 3 mg/kg dózisban per os adagoltuk. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza. Táblázat A kapaszkodó képesség zavarának %-os megfordulása 175 mg/kg s.c. NaNC>2 és a táblázat szerint előállított vegyületek előadagolása után. Példa szerinti vegyület A hypoxia-hatás %-os megfordulása Szám 1. 67 4. 46 5. 23 6. 66 7. 18 8. 51 9. 36 10. 72 11. 73 12. 31 13. 44 Piracetám Összevetés 10 mg/kg 19 100 mg/kg 58 „Passive avoidance” teszt A tesztkészülék egy világos-sötét doboz, amelynek sötét részében elektrifikálható rácsos talaj van. 55 perccel a kontroll- és készítmény-injekció beadagolása után a tapasztalatlan hímnemű egereket 3 mg/kg skopolamin-hidrobromiddal kezeljük intraperitoneálisan. 5 perccel később az egereket a doboz világos részébe helyezzük. Ezután áthelyezzük az egereket a doboz sötét részébe és ezt követően az egereknek kellemetlen elektromos lábsokkot adunk. 24 óra múlva minden egér egyszer a tesztkészülék világos részébe kerül, és mérjük a tartózkodási időt, amely maximum 180 sec. A készítmény hatásos dózisával és a skopolaminnal kezelt állatok hosszú tartózkodási időt mutatnak, ugyanúgy a skopolaminnal nem kezelt állatok, ezzel szemben a kontroli-injekcióval és skopolaminnal kezelt állatok csak rövidebb tartózkodási időt mutatnak. A találmány szerint előállított vegyületeket 3-30 mg/kg p.o. dózisban adagoltuk. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. A teszt során az ismert piracetám vegyület 60 mg/kg dózisban p.o. 100%-os gyengülést idéz elő. Táblázat Skolopamin-indukált amnézisa %-os gyengülése, amely a passiveavoidance teszt-tér sötét terébe történő belépéshez szükséges idő meghosszabbodásából ismerhető fel. Példa szerinti vegyület Dózis (mg/kg) p.o. %-os legyengülés 1. 3 219 4. 30 92 5. 30 96 6. 10 63 9. 10 297 10. 3 108 11. 3 126 12. 30 128 13. 30 146 14. 30 124 15. 30 98 Piracetám (összehasonlító) 30 18 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű pirrol-aldehidek - ahol R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 5- illetve 2-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely 2-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal, vagy benzoil- aminocsoporttal, 4-imidazolil,dialkil-formil-pirrol-1-il-, pirrolidinon-1-il-, karboxil-, amino-karbonil-, indol-2- vagy -3- il vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal lehet szubsztituálva-, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 karboxilcsoporttal. amino-karbonil- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R és R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képletű pirrolt előnyösen foszfor-oxi- klorid és dimetil-formamid elegyével formilezünk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve lehet 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, benzoil-amino-, 4-imidazolil-, dialkil-formil- pírról-1-il-, pirrolidinom-1-il-, indol-2- vagy -3-il-csoporttal, egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R6 jelentése I—1 szénatomos alkilcsoport - (IV) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
