199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 2-merkapto-propionsav-származékhoz jutunk. Ha a 3) lépésben Bz-Phe helyett valamely más, kívánt R-AOH általános képletű vegyületet használunk, akkor a megfelelő R- és A- csoportokat tartalmazó termékekhez jutunk. k) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint Na-benzoil-fenil-alanint (Bz-Phe) a vegyes anhidrides módszerrel, tiofenollal reagáltatunk, és így Na- benzoil-fenil-alanin-tiofenil-észtert kapunk. Egy további előnyös kiviteli mód szerint az 1) lépésben Bz-Phe helyett használhatunk Boc-Phe-t. Ebben az esetben az 1) lépés kivitelezése után a Boc-védőcsoportot le kell hasítanunk, és a terméket benzoil-kloriddal kell reagáltatnunk; így jutunk az Na-benzoil-fenil-alanin-tiofenil-észterhez. Egy további előnyös kiviteli mód szerint az 1) lépésben a vegyes anhidrides reakcióban használhatunk N-hidroxi-szukcinimidet is. A 2) lépésben az 1) lépés termékét az a) módszer 3) lépésében leírt módon nátrium-hidrogén-szulfiddal reagáltatva Na-benzoil-tiofenil-alaninhoz jutunk. Egy további előnyös kiviteli mód szerint az 1) lépés termékét reagáltathatjuk lúgos közegben hidrogén-szulfiddal, és így Na-benzoil-tiofenil-alaninhoz jutunk. Lásd Naturwissenschaften, 40, 242-243 (1953). A 3) lépésben a 2) lépés termékét fölöslegben vett metakrilsavval reagáltatjuk, és így 3-(Na-benzoil-fenil-alanil-merkapto)- 2-metil-propionsavhoz jutunk. A 4) lépésben a 3) lépés termékét önmagában ismert módon rezolv áljuk. Az 5) lépésben a rezolvált terméket először N- hidroxi- szukcinimiddel reagáltatjuk, majd a terméket L-prolinnal vagy ennek tercier-butil-észterével az f) módszer 5) lépésében leírt módon reagáltatjuk. A 3) lépésben metakrilsav helyett használhatunk akrilsavat, és így a 3-merkapto-propionsav-származékokhoz jutunk. Ha az 1) lépésben Bz-Phe helyett valamely más, kívánt R-A-OH általános képletű vegyületet használunk, akkor a kívánt R- és A-csoportokat tartalmazó végtermékhez jutunk. /) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint először Boc-Phe-t tiofenollal kapcsolunk a d) módszer 1) lépésében leírt módon, és így Na-tercier-butoxi-karbonil- fenil-alanin-tiofenilészterhez jutunk. Ezután a tiofenil-észtert lúgos közegben nátriumhidrogén- szulfiddal vagy hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk a b) módszer 2) lépése szerint, és így Boc- Phe-SH-t kapunk. A 3) lépésben a 2) lépés termékét fölöslegben vett metakrilsavval reagáltatva 3-(N“-tercier-butoxikarbonil)-fenil-alanil- merkapto-2-metil-propionsavat kapunk, a d) módszer 3) lépése szerint. A 4) lépésben a 3) lépés termékét önmagában ismert módon, például az a) módszer 5) lépésében leírt módon rezolváljuk. Az 5) lépésben a 4) lépés rezolvált termékét etil-acetátban mint oldószerben sósavval reagáltatjuk. A kapott terméket etil-acetát és víz kétfázisú elegyében, nátrium-karbonát jelenlétében benzoil-kloriddal reagáltatjuk, és így 3-(Na-benzoil-fenil- alanil-merkapto)-2-metil-propionsavat kapunk. A 6) lépésben az 5) lépés termékét a vegyes anhidrides módszerrel N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatjuk, majd a terméket a j) módszer 5) lépésében leírt módon L-prolinnal vagy L-prolin- tercier-butilészterrel reagáltajuk, és így a kívánt termékhez jutunk. A 3) lépésben metakrilsav helyett akrilsavat használva, a megfelelő 3-merkapto-propionsav-származékhoz jutunk. Ha az 1) lépésben Boc-Phe helyett valamely más, kívánt R-A-OH általános képletű vegyületet használunk, akkor a megfelelő R- és A- csoportokat tartalmazó végtermékekhez jutunk; ez esetben nem kell elvégeznünk az 5) lépést. m) módszer A találmány szerinti eljárás ezen előnyös változata szerint fenil-alanint valamely benzoil-halogeniddel, például benzoil- kloriddal vagy benzoil-bromiddal, vagy pedig a benzoesav valamely aktív észterével, így az N-szukcinimidil-, p-nitrofenil-, o-nitrofenil-, benzotriazolil-, 5-norbomén-2,3-dikarboximidil-, pentaklór-fenil- vagy pentafluor-fenil-észterrel reagáltatva benzoil-fenil-alanint (Bz-Phe) állítunk elő. A 2) lépésben az 1) lépésben kapott Bz-Phe-t 3-merkapto-2-metil-propionsavval kapcsolva 3-(Nabenzoil-fenil-alanil- merkapto)-2-metil-propionsavat kapunk. A 3) lépésben a 2) lépés termékét önmagában ismert módon rezolváljuk. A 4) lépésben a rezolvált terméket diciklohexilkarbodiimid alkalmazásával, vagy a vegyes anhidrides módszerrel L-prolin- tercier-butil-észterrel kapcsoljuk, és így Na-[3-(Na- benzoil-fenil-alanil-merkapto)-2- metil-propanoil]-L-prolin- tercier-butil-észterhez jutunk. Az észterről a védőcsoportot trifluor-ecetsavval és anizollal lehasítva, a kívánt termékhez jutunk. A 4) lépésben 3-merkapto-2-metil-propionsav helyett 3-merkapto- propionsavat vagy 2-merkapto-propionsavat használva a megfelelő 3-merkapto-propionsav- vagy 2-merkapto-propionsav-származékokat kapjuk. A 2) lépésben Bz-Phe helyett valamely más, kívánt R-A-OH általános képletű vegyületet használva, a megfelelő R- és A- csoportokat tartalmazó végtermékekhez jutunk. n) módszer A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint N-a,a-dimetil-3,5-dimetil-benziloxikarbonil-fenil- alanint (Ddz-Phe) a karbonil-diimidazolos módszerrel 3-merkapto- 2-metil-propionsavval kapcsoljuk trietanol-amin jelenlétében, és így 3-(Ddzfenil-alanil-merkapto)-2-metil-propionsavat kapunk. A Ddz-védőcsoport helyett használhatunk más, fotoszenzitiv (fényre érzékeny) amin-védőcsoportokat is, például 6-nitro-veratriloxi- karbonil- vagy 2-nitro-benziloxi-karbonil-csoportot. A 2) lépésben az 1) lépés termékét önmagában ismert módon rezolváljuk. A 3) lépésben a 2) lépésben rezolvált terméket diciklohexil- karbodiimid alkalmazásával, vagy a vegyes anhidrides módszerrel L-prolin-tercier-butil-észterrel kapcsoljuk, és így Na-[3- (Na-Ddz-fenil-alanil-merkapto)-2-metil-propanoil]-L-prolin-tercier- butil-észtert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
