199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 A 2. lépés termékét lényegében az 1. példa 5. lépésében leírt módon, vagy pedig ioncserélő kromatográfia útján rezolváljuk. 4. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionsav 10 mmól, a 3. lépésben leírt módon kapott termék és 10 mmól nátrium-hidrogén-karbonát tetrahidro-furán és víz elegyével készült, hideg oldatához hozzáadjuk 10 mmól benzoesav-N-hidroxi- szukcinimidészter hideg tetrahidro-furánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a tetrahidro-furánt forgó rendszerű desztilláló készüléken, 35 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegy pH-ját szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal beállítjuk. Ezután a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes részt jeges fürdőben hűtve 1 n sósavval, etil-acetát jelenlétében pH = 2-re savanyítjuk. Ez utóbbi etilacetátos részt kétszer hideg vízzel, majd kétszer telített nátrium-klorid- oldattal kimossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószert kiszűrjük. Az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, és a maradékot dietil- éter és hexán elegyéből kristályosítva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 5. lépés Na-[3-(N-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil]-L-prolin A cím szerinti vegyületet az 1. példa 6. lépésének a) pontjában leírt módon állítjuk elő. 20. példa t) módszer 1. lépés 3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2 -D-metil-propionsav 15 mmól 3-bróm-2-metil-propionsavat feloldunk 1 n vizes nátrium- hidroxid-oldatban, és az oldathoz jeges fürdőben hozzáadjuk 15 mmól Na-benzoil-L- tiofenil-alanin és kálium-karbonát vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavval megsavanyítjuk, a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk, majd az etil-acetátos részt vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az ily módon kapott terméket ezután az 1. példa 5. lépésében leírt módon rezolválva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. Egy másik módszer szerint kiindulhatunk ebben a lépésben 3-bróm-2-D- metil- propionsavból is, és így a terméket nem kell rezolválnunk. 2. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propánod]-L-prolin A cím szerinti vegyületet az 1. példa 6. lépésének a) pontjában leírt módon állítjuk elő. 21. példa u) módszer 1. lépés 3 -Benziloxi-karbonil-merkapto-2-metil-propionsav Az 1. példa 4. lépésében leírt módon eljárva, és Na-benzoil-L-tiofenil-alanin helyett tiohangyasav-benzil-észtert használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 2. lépés 3-Benziloxi-karbonil-merkapto-2-D-metil-propionsav (rezolválás) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. lépésben kapott terméket sója formájában kristályosítva, vagy folyadék- kromatográfiás úton rezolváljuk. 3. lépés Na-[3-(Benziloxi-karbonil-merkapto )-2 -D-metil-propanoil]-L -prolin-tercier-butil-észter A cím szerinti vegyületet az 1. példa 6. lépésének a) pontja 1) bekezdésében leírt módon eljárva, és 3-(N“-benzoil-L-fenil- alanil-merkapto)-2-D-metilpropionsav helyett a jelen eljárásváltozat 2. lépésének termékét használva állítjuk elő. 4. lépés Na-(3 -Merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolin A 3. lépésben kapott terméket anizolban szuszpendáljuk, és ecetsavas hidrogén-bromid-oldattal fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána dietilétert adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és vízmentes dietil-éterrel többször kimossuk, majd csökkentett nyomáson, nátrium-hidroxid és foszforpentoxid mellett szárítjuk. 5. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propánod]-L-prolin A cím szerinti vegyületet all. példa 3. lépésében leírt módon eljárva, és 3-merkapto-2-metil-propionsav helyett a jelen eljárásváltozat 4. lépésének termékét használva állítjuk elő. 22. példa v) módszer 1. lépés 3-L-Fenil-aland-merkapto-2-metil-propionsav Na-Boc-L-Phe-t és vele egyenértékű mennyiségű hidrogén- szulfidot a vegyes anhidrides módszerrel kapcsolunk [J. Am. Chem. Soc. 74, 4726 (1952)]. Az ily módon kapott Na-Boc-L- tiofenil-alaninról a Boc-védőcsoportot az l. példa 2. lépésének 1) pontjában leírt módon hasítjuk le. A reakcióelegy feldolgozása során a trifluor-ecetsavat és az anizolt teljesen el kell távolítanunk. Az ily módon kapott L-tiofenilalaninból kiindulva, és lényegében az 1. példa 4. lépésében leírt módon eljárva, a cím szerint vegyülethez jutunk. 2. lépés 3-(Ncx-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-metil--propionsav 2 mmól, az 1. lépésben leírt módon kapott terméket 4 mmól nátrium-hidrogén-karbonát tetrahidro-furán és víz 7:3 arányú elegyével készült oldatban szuszpendáljuk, erélyes keverés közben. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 mmól benzoil- kloridot, és a reakcióelegyet további 1 órán át erélyesen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
