199786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a magas vérnyomás kezelésére használható peptid-származékok előállítására
1 HU 199786 B 2 4. lépés Na-[3-(Na-Ddz-L-Fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil- propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észter A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példa 6. lépése a) pontjának 1) bekezdésében leírt módon eljárva, és 3-(Na- benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- D-metil-propionsav helyett a jelen eljárásváltozat 3. lépésének termékét használva állítjuk elő. 5. lépés Na-[3-(L-Fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propanoil]-L- prolin-tercier-butil-észter A cím szerinti vegyületet a 15. példa 4. lépésében leírt módon állítjuk elő. 6. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észter A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 5. lépés termékét vele egyenértéknyi mennyiségű benzoil-kloriddal reagáltatjuk, etil-acetát és nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó oldat kétfázisú elegy ében. 7. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propanoil]-L-prolin A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. lépés termékéről a tercier-butil-észter-csoportot az 1. példa 6. lépése a) pontjának 2) bekezdésében leírt módon hasítjuk le. 15. példa n) módszer 1. lépés 2-Metil-propenoil-L-prolin-tercier-butil-észter 2 mmól metakrilsav és 2 mmól L-prolin-tercierbutil-észter dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2 mmól diciklohexil-karbodiimid dimetil- formamiddal készült, lehűtött oldatát, és a reakcióelegyet fél órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd éjszakán át 4 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a kristályos diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és etil-acetáttal kimossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 2. lépés Na-Ddz-L-Tio-fenil-alanin A cím szerinti vegyületet a 19. példa 1. lépésében leírt módon állítjuk elő. 3. lépés Na-[ 3-(Na-Ddz-L-Fenil-alanil -merkapto )-2- -metil- propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észter Az 1. példa 4. lépésében leírt módon eljárva, és benzoil-L- tiofenil-alanin helyett a jelen eljárásváltozat 2. lépésének termékét használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 4. lépés Na-[3-(L-Fenil-alanil-merkapto)-2-metil-propanoil]-L- prolin-tercier-butil-észter A cím szerinti vegyületet a 19. példa 4. lépésében leírt módon állítjuk elő. 5. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -metil- propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észter A cím szerinti vegyületet a 19. példa 6. lépésében leírt módon állítjuk elő. 6. lépés Na-[3-(NaBenzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -metil- propanoil]-L-prolin A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 5. lépés termékéről a tercier-butil-észter-csoportot az 1. példa 6. lépése a) pontja 2) bekezdésében leírt módon hasítjuk le. 7. lépés Na-[3-(Na-Benzoii-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propanoil]-L-prolin (rezolválás) A cím szerinti vegyületet a 10. példa 2. lépésében leírt módon állítjuk elő. 16. példa o) módszer 1. lépés 3-Acetil-merkapto-2-metil-propanoil-L-prolin--tercier-butil-észter A cím szerinti vegyületet a 20. példa 1. lépésében leírt módon eljárva, és metakrilsav helyett 3-acetilmerkapto-2-metil- propionsavból kiindulva állítjuk elő. 2. lépés 3-Merkapto-2-metil-propanoil-L-prolin-tercier--butil-észter Az 1. lépés termékét feloldjuk metanol és tömény ammonium- hidroxid-oldat elegyében, az oldatot 1 órán át állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk, és az oldatlan részeket kiszűijük. A szűrletet etil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes részt tömény sósavval megsavanyítjuk, utána nátrium-kloriddal telítjük, és etilacetáttal kétszer kirázzuk.Ez utóbbi etil-acetátos részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert ledesztillálva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 3. lépés 3-Merkapto-2-D-metil-propanoil-L-prolin-tercier-butil-észter (rezolválás) A 2. lépés termékét folyadék-kromatográfiával, vagy fém kelát komplex alkalmazásával rezolválva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 4. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propanoil]-L-prolin-tercier-butil-észter A cím szerinti vegyületet lényegében all. példa 3. lépésében leírt módon eljárva, és 3-merkapto-2- metil-propionsav helyett a jelen eljárásváltozat 3. lépésének termékét használva állítjuk elő. 5. lépés Na-[3-(Na-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2- -D-metil- propanoil]-L-prolin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
