199785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-2-(1,3-dikarbonil)-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 199785 B

2

g bróm-difluor-ecetsav- metil-észterrel reagáltatunk. így SÍO2-11 etil- acetát/metanol 40:1 eleggyel végzett kromatografálás után 1,65 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

*H-NMR (CDCI3): 6=7,3-7,15 (m,5H); 5,0-4,2 5 (m,2H); 4,2-3,9 (m,2H); 3,9 (s,3H); 3,8-2,9 (m,3H);

2,7 (m,2H); 2,4-1,8 (m,12H) ppm.

b) 3-[N-[N-(4-Fenil-butiril)-S-prolil]-pirrolidin-2S- il]-3-oxo- 2,2-difluor-propionsav-metilészter

Az lb) példában megadott módon 0,55 g 20a) 10 példa szerinti vegyületet oxidálunk. Kromatografálás (Si02, etil-acetát) után 0,26 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

[oc]22d=-21,7° (c=2,2, CH2CI2)

!H-NMR (CDC13): 5=7,3-7,1 (m,5H); 5,1^4,9 15 (m,lH); 4,75-4,6 (m,lH); 4,0-3,8 (m,lH); 3,9 (s,3H);

3,7-3,3 (m,4H); 2,7 (t,2H); 2,9-1,8 (m,12H) ppm.

21. példa

3-[N-[N-(4-Fenil-butiril)-S-prolil]-pirrolidin-2S-il 20 ]-3-oxo-2,2- difluor-propionsav-N-benzil-amid

a) 3-[N-[N-(4-Fenil-butiril)-S-prolil]-pirrolididn- 2S-HJ-3- hidroxi-2,2-difluor-propionsav-N-benzil-amid

A 2a) példában leírt módon 0,55 g 20a) példa szerinti vegyületet 0,6 ml benzil-aminnal reagáltatunk. 25 így 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

!H-NMR (CDCI3): 8=7,4-7,1 (m,10H); 6,9-6,7 (m,lH); 4,9-4,3 (m,4H); 4,1-3,8 (m,2H); 3,7-2,9 (m,3H); 2,7 (t,2H); 2,4-1,8 (m,12H) ppm. 30

b) 3-[N-[N-(4-Fenil-butinl)-S-prolil]-pirrolidin-2S- il]-3-oxo- 2,2-difluor-propionsav-N-benzil-amid

Az lb) példában leírt módon 0,5 g 21a) példa szerinti vegyületet oxidálunk. így 0,38 g cím szerinti

vegyületet kapunk olaj formájában.

[a]22D=-29,3° (c=3,l CH2CI2)

!H-NMR (CDCI3): 5=7,7 (s,lH); 7,4-7,1 (m,10H);

5,05 (dd,lH); 4,65-4,3 (m,3H); 3,95 (m,lH); 3,6 (m, 1H); 3,5-3,3 (m,2H); 2,67 (t,2H); 2,4-1,8 (m,12H); ppm.

22. példa

3-[N-[N-(3,3-Difenil-propionil )-S-prolil]-pirrolidi n-2S-il]-3- oxo-2,2-difluor-propionsav-metil-észter

a) 3-[N-[N-(3,3-Difenil-propionil)-S-prolil]-pirrolidin-2S-il]-3- hidroxi-2,2-difluor-propionsav-metilészter

Az la) példában leírt módon 17,5 g N-[N-(3,3- difenil-propionil)- S-prolil]-S-prolinált 3,4 g cinkkel és 10,7 g metil-bróm-difluor- acetáttal reagáltatunk. így 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

•H-NMR (CDCI3): 5=7,3 (s,10H); 4,8-3,2 (m,7H);

3,9 (s,3H); 3,05 (d,2H); 2,4-1,6 (m,8H) ppm.

b) 3-[N-[N-(3,3-Difenil-propionil)-S-prolii]-pirrolidin-2S-il]- 3-oxo-2,2-difluor-propionsav-metilészter

Az lb) példában leírt módon 0,6 g 22a) példa szerinti vegyületet oxidálunk. Kromatografálás (SÍO2, etil-acetát/ciklohexán 2:1) után 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

[a]24D=-33,8° (c=0,408, CH2CI2)

’H-NMR (CDCI3): 5=7,3-7,1 (m,10H); 5,0 (dd,lH);

4,65 (dd,lH); 4,55 (dd,lH); 3,9 (m,4H); 3,3 (m,lH);

3,1 (m,2H); 3,05 (ddd,2H); 2,3-1,7 (m,8H) ppm.

A 2. példában leírt módon a megfelelő kiindulási anyagból kapjuk a következő (la) általános képletű vegyületeket:

Pld.

Rs

Ry

[a]-4D(CH2Cl2)

1 H-NMR (CDC13); 5 (ppm)

23.

H-(CH2)2-C6H5

C6H5-ch2.o-36,7°

7,38 (s,5H); 5,2

(c=0,572)

(s,2H); 5,1-3,3 (m,8H); 2,8 (t,2H); 2,4-1,5 (m,8H);

24.

H-(CH2)3-C6H5

c6h5-ch2-o-33,6°

7,3 (s,5H); 5,2

(c=0,438)

(s,2H); 5,1-3,2 (m,8H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,6 (m,10H).

25.

H

2-piridil-metil

C6H5-CH7-O-44,3°

8,55 (d,lH); 8,02

(c=0,56)

(S,1H); 7,6 (q,lH);

7.4- 7,15 (m,6H); 5,2-4,3 (m,8H);

3,7-3,3 (m,4H);

2.4- 1,7 (m,8H).

ch3

26.

H-CH-C6H5

c6h5-ch2-o-7,6°

7,7-7,5 (2d,lH);

(c=0,434)

7,4-7,2 (m,5H); 5,2-4,9 (m,2H); 5,1-4,35 (m,2H): 3,95-3,55 (m,lH); 3,6-3, (m,4H); 2,4-1,7 (m,8H); 1,55 (2d,3H).

ch3

27.

H-CH-CeHs

CőH5-CH2-0--58°

7,7 (m,lH);

(c=0,512)

7,4-7,2 (m,5H);

6