199785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-2-(1,3-dikarbonil)-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199785 B 2 sósavval, vizes 1 mól/1 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. A terméket Kieselgélen etil- acetát/ciklohexán 3:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában 'H-NMR (CDCI3), 8=7,4-7,2 (m,5H); 5,2-4,7 (m,3H); 4,55—4,3 (m,lH); 3,92-3,88 (2s,3H); 3,95-3,8 (m,lH); 3,7-3,3 (m,4H); 2,3-1,5 (m,7H) ppm. 2. példa 3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin-2S -il]-3-oxo- 2,2-difluor-propionsav-N-benzil-amid a) 3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin- 2S-ÜJ-3- hidroxi-2,2-difluor-propionsav-N-benzil-amid 0,308 g la) példa szerinti vegyületet 0,3 ml benzil-aminnal 10 ml abszolút etanolban nitrogénatmoszféra alatt 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Bepárlás után Kieselgélen etilacetát/ciklohexán 3:1 eleggyyel eluálva kromatografáljuk. így 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 135 °C. b) 3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin- 2S-UJ-3-OXO- 2,2-difluor-propionsav-N-benzil-amid 0,93 g 2a) példa szerinti vegyületet 0,19 ml oxalil-kloriddal és 0,3 ml dimetil-szulfoxiddal 5 ml diklór-metánban az lb) példában megadott módon oxidálunk. A terméket Kieselgélen etil- acetát/ciklohexán 3:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0, 331 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. 'H-NMR (CDCI3): 8=7,6 (s,lH); 7,4-7,2 (m,10H); 5,2-4,9 (m,3H); 4,7^1,3 (m,4H); 3,95-3,5 (m,lH); 3.5- 3,3 (m,3H); 2,4-1,7 (m,7H) ppm. 3. példa 3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]-3-oxo-2,2- difluor-propionsav-metilészter a) 3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S- il]-3-hidroxi- 2,2 -difiuor-propionsav-metilészter Az la) példában megadott módon 5,4 g brómdifluor-ecetsav- metilészterből és 6 g 4-(4-metoxi-fenil-butiril)-S-prolinálból 1,7 g cinkporral, majd Kieselgélen etil-acetát/ciklohexán 2:1 eleggyel eluálva végzett kromatografálással 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. 'H-NMR (CDCI3): 8=7,2-6,7 (AB rendszer,4H); 4,7-4,2 (m,lH); 4,0-3,5 (m,lH); 3,9-3,8 (2s,3H); 3.6- 3,1 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,6 (m,8H) ppm. b) 3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S- il]-3-0X0-22- difluor-propionsav-metilészter Az lb) példában megadott módon 0,8 g 3a) példa szerinti vegyületből 0,54 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. [a]23D=+55,3° (c=0,66) (CH2CI2) 1 H-NMR (CDCI3): 8=7,2-6,6 (AB rendszer,4H); 4,92 (t, 1H); 3,97-3,8 (2s,3H); 3,6-3,3 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,4—1,7 (m,8H) ppm. A 2a) példában megadott módon 3-[N-[4-(4-metoxi-fenil)- butiril]-pirrolidin-2S-il]-3-hidroxi-2,2-difluor-propionsav- metilészterből és a megfelelő aminból állíthatók elő a következő vegyületek. 4. példa 3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]-3-hidroxi- 2,2-difluor-propionsav-N-benzil-amid Termékként a két izomer 8,5:1 arányú elegyét kapjuk, amely Si02-n etil-acetát/ciklohexán 1:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan szétválasztható. 1. izomer: olaj [cc]23d=-34° (c=0,3, CH2CI2) 1 H-NMR (CDCI3): 8=7,3 (s,5H); 7,2-6,6 (AB rendszer,4H); 4,6-4,4 (m,3H); 4,3-3,3 (m,3H); 3,8 (s,3H); 2,63 (t,2H); 2,4-1,8 (m,8H) ppm. 2. izomer: olaj [cx]23d=-23,4° (c=0,124, CH2CI2) 'H-NMR(CDC13): 8=7,3 (s,5H); 7,2-6,6 (AB rendszer,4H); 4,6-4,2 (m,3H); 3,8 (s,3H); 3,6-3,0 (m,3H); 2,63(t,2H); 2,5-1,7 (m,8H) ppm. 5. példa 3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil )-butiril]-pirrolidin-2S-il] -3-hidroxi- 2,2-difluor-propionsav-N-(2-fenil-etil)-amid Termékként a két izomer 7,8:1 arányú elegyét kapjuk, amely Si02-n etil(acetát)ciklohexán 1:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan szétválasztható. 1. izomer: olaj [oí]23d=-40,9° (c=0,2, CH2CI2) 1 H-NMR (CDCI3: 8=7,2 (s,5H); 7,2-6,7 (AB rendszer,4H); 6,5 (s,lH); 4,6-4,3 (m,lH); 4,2-3,2 (m,5H); 3.8 (s,3H); 3,0-1,6 (m,12H) ppm. 2. izomer: olaj [a]23D=-22,6° (c=0,112, CH2CI2) 1 H-NMR (CDCI3): 8=7,2 (s,5H); 7,2-6,7 (AB rendszer, 4H); 4,6-4,0 (m,2H); 3,8 (s.3H); 3,7-3,1 (m,4H); 2,82 (t,2H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,7 (m,10H) ppm. 6. példa 3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]-3-hidroxi-2,2- difluor-propionsav-N-(3-dimetil-aminopropil)-amid A terméket olaj formájában kapjuk. 'H-NMR (CDCI3): 8=8,4 (S,1H); 7,2-6,6 (AB rendszer,4H): 4,7-4,4 (m,lH); 4,3-3,6 (m,lH); 3,8 (s,3H); 3,6-3,3 (m,6H); 2,8-1,5 (m,12H); 2,25 (s,6H) ppm. 7. példa 3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]-3-hidroxi- 2,2 -difluor-propionsav-pirrolidid A terméket olaj formájában kapjuk. 'H-NMR (CDCI3): 8=7,2-6,6 (AB rendszer,4H); 5.9 (dd,lH); 4,7-4,4 (m,lH); 4,2-3,2 (m,7H); 3,8 (s,3H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,5 (m,12H) ppm. 8. példa 3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]-3-hidroxi- 2,2-difluor-propionsav-N-(2-pikolil)-amid Termékként a két izomer mintegy 8:1 arányú elegyét kapjuk, amelyből a kevésbé poláros izomer oszlopkromatográfiásan (futtatószer: etil-acetát) elválasztható, olaj. [a]22D=-35,5° (c=0,29, CH2CI2) 'H-NMR (CDCI3): 8=8,57 (d,lH); 7,7 (dt,2H); 7,32 (d,lH); 7,3-7,2 (m,lH); 7,1 (d,2H); 6,83 (d,2H); 6,0 (s,lH); 4,8-4,5 (m,3H); 4,05-3,9 (m,lH); 3,8 (s,3H); 3,4 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,4 (t,2H); 2,2-1,85 (m,6H) ppm. 9. példa 3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]-2,2-difluor- 3-oxo-propionsav-N-benzil-amid 0,78 g 4. példa szerinti vegyületet (mindkét izomert) az lb) példában megadott módon oxidálunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
