199785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-2-(1,3-dikarbonil)-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199785 B 2 A találmány tárgya eljárás pirrolidin-2-(l,3-dikarbonil)- származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Prolil-endopeptidáz inhibitorokat ismertet például a 172 458, 201 741, 201 742, 296 040 és 238 319 számú európai szabadalmi leírás, valamint a 6 1158— 279 számú japán szabadalmi leírás, továbbá a Life Sei. 33, 2149 (1985) publikáció. Ezek egyikében pirrolidin- 2-(l,3-dikarbonil)-származékokat írnak le. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű pirroíidin-2-(l,3-dikarbonil)-származékok előállítására, a képletben R1 jelentése fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénnatom vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R3 és R4 együtt egy trimetiléncsoportot képeznek, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy - NR7R8 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése alkilrészében 1-5 szénatomos fenilalkil- csoport, dialkil-aminorészében egyenként 1-4 szénatomos és alkilrsézében 1-5 szénatomos dialkilamino-alkil-csoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos piridil-alkil-csoport vagy R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, morfolinocsoportot, pikolilcsoportot, alkilrészében 1—4 szénatomos N-alkil-piperazinocsoportot vagy alkilrészeiben 1—4 szénatomos N-(trialkoxi-fenil)-alkil- piperazinocsoportot képeznek, X jelentése oxigénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, s értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1. Az alkilcsoport lehet elágazó vagy egyenes szénláncú, példaként említhető metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- és pentilcsoport. Ugyanez érvényes az ezekből levezethető csoportokra, így az alkoxi- és dialkil-amino-csoportra. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak. A találmány oltalmi körébe tartoznak mindazok a vegyületek, amelyek az egyes aszimmetriacentrumokon (R)-, valamint (S)konfigurációjúak. Az (I) általános képletű vegyületek tehát optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában fordulhatnak elő. Előnyösek azonban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a csillaggal jelölt szénatomok (S)-konfigurációt mutatnak. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R‘ jelentése fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy metoxicsoporttal szubsztituálva lehet, R3 és R4 együtt -(ŒUjp- képletű csoportot képez, ahol p értéke 3, R3 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése 1—4 szénatomos alkoxiesoport, valamint - NR7R8 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése alkilrészében 1—4 szénatomos fenil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 alkil- csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos 2-, 3- vagy 4-piridil- alkil-csoport, dialkil-aminorészében alkilcsoportonként 1-2 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos dialkil-amino- alkilcsoport, vagy R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, morfolinocsoportot, pikolilcsoportot, alkilrészében 1-4 szénatomos N-alkil-piperazino-csoportot vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos N-(trialkoxi-fenil)-alkil- piperazino-csoportot képezbek, X jelentése hidrogénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4. n értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, o-, mvagy p- metoxi-csoport, R3 és R4 együtt -(CH2)3- csoportot képez, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése metoxiesoport, etoxiesoport, propoxicsoport, izopropoxiesoport, terc-butoxi-csoport, n-butoxi-csoport vagy - NR7R8 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, R8 jelentése alkilrészében 1-4 szénatomos fenilalkil- csoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-csoport, 2-, 3- vagy 4- piridil-etil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos dimetil-amino- alkil-csoport, vagy R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, morfolinocsoportot, N-metilvagy 1-4 szénatomos N-(trimetoxi-fenil)-alkil-piperazinocsoportot képeznek, X jelentése oxigénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, n értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítáhatók, ha (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, m, n és s jelentése a fenti, oxidálunk és a kapott vegyületet adott esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk. Oxidálószerként előnyösen alkalmazható a mangán-dioxid, nátrium- vagy kálium-dikromát, a Jonesreagens (Cr03 vizes kénsavban), N-bróm-acetamid, N-bróm-szukcinimid, dimetil- szulfoxid, cérium-ammónium-nitrát, GO3 piridinben, tere- butil-kromát, dipiridin-Cr03, kálium-hipoklorit, vagy jodozo-bezol. Reakcióközegként alkalmazható petroléter, benzol, széntetraklorid, vagy Mn02 esetében hígított kénsav. Az oxidálást 0°C és a reakcióelegy forrráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Elkőnyösen elvégezhető az oxidálás dimetil-szulfoxiddal különböző adalékanyagok, így például a Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie E kötet 3, 275-281 irodalmi helyen ismertetett adalékanyagok jelenlétében. Különösen előnyös a dimetil-szulfoxidos oxidálás oxalilklorid jelenlétében (J. Org. Chem., 48, 4155 (1983)). A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha például (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3, R4, R5, X, m, n és s jelentése a fenti, 2
