199782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 beta-[3 alpha-hidroxi-4-fenoxi-1/E/-buten-1-il-ciklopent-2 alpha-il]-1-but-3-in-2-ol származékok előállítására
1 HU 199782 B 2 l(E)-buten-l-il)-ciklopent-2a-il)-ecetsav-lakton 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adunk az A lombik tartalmához. A lombik hőmérsékletét - 40°C-ra emeljük. 2,5 óra elteltével feldolgozuuk az A lombikban található oldatot. Az A lombikban található oldatot keverés közben 1,5 liter vizes ammónium-klorid oldathoz adjuk. A szerves réteget elkülönítjük, mossuk és 45 g Celite-en keresztül szűrjük. Szárítás és az oldószer eltávolítása után elkülönítjük a cím szerinti vegyületet. A tisztítást szilikagélen végzett kromatografálással végezzük az eluálást először aceton 5%-os hexános oldatával, majd 10%-os hexános aceton oldattal folytatjuk. A terméket színtelen anyag formájában kapjuk, amelynek NMR spektruma megegyezik a 2. példa termékének NMR spektrumával. 4. példa [ 1 a-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4<x-(tetrahidropiran -2-il-oxi)-3ß-(3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten- 1-il)- ciklopent-2a-il]-l -but-3-in- 1-on Mágneses keverővei és elválasztó sapkával ellátott 2 ml-es üveg kémcsőben 1 ml vízmentes dimetilformamidban 93 mg 2. vagy 3. példa szerint előállított (3’) képletű l-but-3-in-2-on származékot oldunk. Az így kapott oldathoz azután keverés közben hozzáadunk 86 mg terc-butil-dimetil-klór-szilánt, és a keverést addig folytatjuk, míg a reagensek feloldódnak. Ezután hozzáadunk 82 mikroliter 2,6-lutidint. Az oldatot egy éjszakán át keverjük, szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 1 ml vizet, és az oldatot 10 percen át intenzíven keverjük. A kevert oldatot ezután elválasztó tölcsérbe öntjük, a reakcióedényt pedig átmossuk vízzel és éterrel. A vizes réteget kétszer 1 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket egyszer 2 ml vízzel, egyszer 2 ml 1 mólos Cl-al, egyszer 2 ml vízzel, egyszer 2 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, egyszer 2 ml vízzel, egyszer 2 ml telített konyhasó oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát por felett szárítjuk. A szárított dietil-éteres oldatot szűrjük, és vákuumban betöményítjük. A cím szerinti vegyületet kapjuk narancsszínű olaj formájában. Az olajat tovább tisztítjuk úgy, hogy 5%-os etilacetát/hexánnal előkészített 1,2 g szilikagélen engedjük át. A terméket 20 ml 5%-os etil-acetát/hexánnal, majd 30 ml 10%-os etil-acetát/hexánnal eluáljuk, 4 ml-es frakciókat gyűjtve. A 4.-13. frakciókat egyesítjük, és vákuumban betöményítjük. Színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta állapotban. A vegyület NMR spektruma a következő: A (4’) képletű vegyületben H4 3,13 t(lH) H9 4,22 m(lH) H13, H14 5,45-5,80 m (2H) H15 4,45 m(lH) H16 3,97 m (2H) Si+ 0,88 s (9H) SiMe 0,02 s, 0,04 s,-0,04 s (6H) Fenoxi 7,26 m (2H) 6,90 m (3H) OTHP 4,6-5,0 m (2H) 3,48, 3,85 m (4H) 5. példa ( 1 a-terc-Butil-dimetil-sziloxi-4-a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3ß-(3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4- -fenoxi-1 (E)-buten-1 -il)-ciklopent-2a-il)-1 -but-3- -in-(R)2-ol 19,89 g (a-terc-butil-dimetil-sziloxi-4-a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3ß-(3a-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-4- -fenoxi-1 (E)-buten-1 -il)- ciklopent-2a-il)- l-but-3-in- 2-on-hoz 162,3 ml 0,5 mólos (R)- Alpine Borane^t adunk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a két reagenst szobahőmérsékleten együtt keverjük, nitrogénatmoszférában, öt napon keresztül. Ezután a reakcióelegyet 20 ml etil-éterrel hígítjuk, jégfürdővel lehűtjük, és 6,3 ml frissen desztillált acetaldehidet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, 30 perc alatt. Az illó anyagokat 40'C-on eltávolítjuk. Az elegyet lehűtjük, 105 ml etil-étert adunk hozzá, majd hozzácsepegtetünk 5,37 ml etanol-amint, és a keletkező csapadékot egy órán át keverjük. Az elegyet egy „C” szintereit üvegszűrőn átszűrjük, és a szűrőpogácsát jéghideg etil-éter 50 ml-es adagjaival mossuk. A sárga szürletet betöményítjük, szárítjuk és az oldószert eltávolítva a cím szerinti vegyülethez jutunk. A kromatográfiás tisztítást szilikagélen végezzük, gradiens eluciós technikával, 5-20%-os, hexános etil-acetát oldatok felhasználásával. Tiszta, színtelen olajat kapunk, amelynek ,3C-NMR spektruma a következő: 1.-11. 77,03 2.-12. 55,64 3.-13. 130,70 4. 73,36 14. 134,92 5. 84,27 15. 70,92 6. 60,69 16. 71,64 7. 34,20 17. 158,54 8. 45,55 18. 114,70 9. 71,89 19. 129,56 10. 42,01 20. 121,20 (A fenti sorszámok a n. reakcióvázlat (4’) képletében feltüntetett szénatom-számozásra utalnak.) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (V) általános képletű 3ß-[3a-hidroxi-4- -fenoxi-1 (E)-buten-1 -il-ciklopent-2a-il]-l -but-3- -in-2-ol származékok - a képletben R1 tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, 1-etoxi-etilvagy 4-metoxi-tetrahidropiranil-csoportot, R2 -SiR3R4R5 általános képletű csoportot és ebben R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mindhárom nem lehet egyidejűleg metilcsoportelőállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - valamely optikailag aktív redukálószerrel, előnyösen B-izopino-kamfeil-9-borabikiklo [3.3.1] nonánnal vagy UAIH4 [(2S,3R)-(+)-4-dimetil-amino-l,2-difenil-3-metil-2- butanol]-lal redukálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként B-izopino-kamfeil-9-borabiciklo[3.3.1]nonánt használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
