199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 savaddíciós sóját tartalmazzák egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy bevonattal együtt A klinikai gyakorlatban a találmány szerint előállított vegyületeket általában szisztémásán vagy részlegesen alkalmazzuk, rendszerint orális vagy parenterális (például intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy intradermális) beadással. Orális beadásra alkalmas szilárd készítmények a tabletták, pirulák, diszpergálható porok és granulátumok. Ezekben a szilárd készítményekben egy vagy több hatóanyag van keverve legalább egy iners hígítóval, ami lehet laktóz, mannit, glükóz, hidroxipropil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, keményítő, polivinilpirrolidon vagy magnézium-metaszilikát-aluminát. A készítmények a szokásos gyakorlat szerint az iners hígítók mellett még más anyagokat is tartalmazhatnak, például sikosító anyagokat, így magnézium-sztearátot, a szétesést elősegítő anyagokat, így cellulóz-kalcium-glükonátot, stabilizátorokat, így laktózt és az oldódást elősegítő anyagokat, így glutaminsavat és aszparaginsavat. A tabletták vagy pirulák kívánt esetben elkészíthetők a bélben oldódó réteggel bevont vagy a gyomorban oldódó réteggel bevont tabletták vagy pirulák formájában, ezek lehetnek cukorral, zselatinnal, hidroxi-propil-cellulózzal vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal bevont tabletták vagy pirulák, ezekhez két vagy több réteg használható. Az orális beadára alkalmas készítmények lehetnek felszívódó anyagból, így zselatinból készült kapszulák is, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, higítószer vagy kötőanyag hozzáadásával vagy anélkül. Orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók szirupok és elixirek, amelyek általában szokásos iners hígítókat, így desztillált vizet vagy etanolt tartalmaznak. Ezek a készítmények az iners hígítók mellett még tartalmazhatnak segédanyagokat, így nedvesítő és szuszpendáló anyagokat, édesítő, ízesítő, illatosítő és konzerváló anyagokat. Orális alkalmazásra megfelelő más készítmények a sprék, amelyek ismert eljárásokkal előállíthatók és amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Parenterális beadásra alkalmas találmány szerinti készítmények a steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Vizes oldószerek vagy szuszpendáló szerek például az injekció céljára alkalmas desztillált víz és a fiziológiás sóoldat. Nemvizes oldószerek vagy szuszpendáló szerek például a propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, így az olívaolaj, alkoholok, így az etanol és a Polysorbate 80 (védjegyzett termék). Ezek a készítmények is tartalmaznak segédanyagokat, így konzerváló anyagokat, nedvesítő anyagokat, emulgeátorokat, diszpergáló szereket, stabilizátorokat (például laktózt) és az oldódást elősegítő anyagokat (például glutaminsavat vagy aszparaginsavat). A készítmények sterilizálva lehetnek, például a baktériumokat visszatartó szűrőn megszűrve, a készítményekbe sterilizáló anyagokat keverve vagy besugárzással. A készítmények előállíthatók steril szilárd készítmények formájában is, amelyek közvetlenül a felhasználás előtt steril vízben vagy más, steril, injektálható közegben feloldhatók. Parenterális beadásra alkalmas más készítmények a külső használatra szolgáló folyadékok és a bőrön át ható szerek, így a kenőcsök, a rektális alkalmazásra szolgáló kúpok és a vaginális alkalmazásra szolgáló pesszáriumok. Ezek a készítmények ismert eljárásokkal előállíthatók. A hatóanyag százalékos mennyisége a találmány szerinti készítményekben változó, szükséges az, hogy olyan arányban legyen jelen, hogy a kívánt terápiás hatáshoz megfelelő dózist kapjuk. Egyidejűleg természetesen több egységdózis forma beadható. A készítmények általában legalább 0,025 sűly% hatóanyagot tartalmaznak ha injekciós célra akarjuk alkalmazni ezeket; orális beadásra a készítmények általában legalább 0,1 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A beadható dózis függ például a beteg korától, testsúlyától, a szimptómáktól, a megkívánt terápiás hatásoktól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától. Felnőtt embereknél az egy személyre szolgáló dózis általában 0,1 pg-10 mg orális beadásnál és 0,01 pg-10 mg parenterális (előnyösen intravénás vagy intradermális) beadásnál, a magas vérnyomás, a perifériás keringés rendellenességei, trombózis, kardiosztenózis, szívizom infarktus vagy érelmeszesedés megelőzésére vagy gyógyítására, és a készítmények néhányszor naponta beadhatók. Amint azt már említettük, az alkalmazandó dózis különböző körülményektől függ. Ezért lehetnek esetek, amikor a fenti tartománynál nagyobb vagy kisebb dózisok használhatók. Az alábbi példák a találmáy szerinti gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. 1. Készítmény 3 mg 15-[(1S, 3R)-3-propil-ciklopentil]-16.17.18.19.20- pentanor- 6-keto-PGEi-metilészter, 100 mg magnézium-sztearát, 20 mg szilícium-dioxid, 10 mg talkum és 200 mg cellulóz-kalcium- glükonát (CCG) keverékéhez mikrokristályos cellulózt adunk, úgy, hogy a teljes súly 10 g legyen. Az így kapott keveréket összekeverjük, amíg homogén lesz és a szokásos módon tablettázzuk. 100 db tablettát kapunk, melyek mindegyike 30 pg hatóanyagot tartalmaz. 2. Készítmény 100 mg 15-[( IS, 3R)-3-propil-ciklopentil]-16.17.18.19.20- pentanor-6-keto-PGEi-metilésztert, 1 ml etanollal készített oldatához fokozatosan 19,9 g fehér vazelint adunk, és a keveréket kellőképpen eldörzsöljük. így 20 g kenőcsöt kapunk, amelynek lg-ja 5 mg hatóanyagot tartalmaz. 3. Készítmény 0,01 mg 15-(cisz-4-propil-ciklohexil)-16, 17, 18, 19, 20-pentanor-6,9a-nitrilo-PGIi-metilésztert, 70 mg L-glutaminsavat és 5 g laktózt 100 ml desztillált vízben feloldunk. Ezután az oldatot a szokásos módon steril szűrésnek alávetjük és 100 pl-es részletekben ampullákba töltjük. Az ampullák tartalmát liofilizáljuk, majd az ampullákat lezárjuk. így 1000 db liofilizált, injekcióhoz alkalmas készítményt kapunk, melyek ampullánként 100 pg hatóanyagot tartalmaznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
