199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 —» 1:1), így 6,44 g cím szerinti vegyületet kapunk az alábbi fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=4,07 (1H, q), 3,67 (2H, d), 1,84 (1H, m), 1,28 (1H, m), 0,88 (9H, s), 0,06 (6H, d); IR spektrum: v=3480, 1232, 1260, 835, 777 cm*1; Tömegspektrum: m/e 285, 269, 227, 209. (3) A (CXX) képletű vegyület szintézise A (2) rész szerint előállított 5,87 g alkohol, 1,9 ml izopropenil-metil-éter és 100 ml metilén-diklorid keverékéhez jeges hűtés és keverés közben 0,20 g kámfor-szulfonsavat adunk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakciót trietilamin hozzáadásával leállítjuk és az elegyet dietiléterrel hígítjuk. Az éteres fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium- szulfáton szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Nyerstermékként 6-szin-(2,4-dioxa-3,3-dimetil-pentil)-7-anti- (terc-butiI-dimetil-szilil-oxi)-ciszbiciklo[3.3.0]oktán-3-ont kapunk. 18,6 g (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid, 210 ml toluol és 9,4 g kálium-terc-butoxid keverékét 1 órán át 80 ”C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az így kapott oldathoz egyszerre hozzáadjuk a fentiek szerint előállított 3- keton-vegyület toluolos oldatát, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 300 ml vízzel hígítjuk, pH-értékét oxálsav hozzáadásával 3-ra beállítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium- szulfáton szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Nyerstermékként 3-(4-karboxi-EZ-butilidén)-6-szin-(2,4- dioxa-3,3- dimetil-pentil)-7-anti-(terc-butil-dimetilszilil-oxi)-cisz- biciklo[3.3.0]oktánt kapunk. A fenti módon előállított (2,4-dioxa-3,3-dimetilpentil)- vegyület, 20 ml 0,5 n sósav és 45 ml tetrahidrofurán keverékét 30 percig 0 *C-on keverjük, majd 300 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán-etilacetát = 3:1 —> 2:3), így kapjuk a 3-(4-karboxi-EZ-butilidén)-6-szin-hidroxi- metil-7-anti-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktánt. A fenti módon előállított karbonsav dietil-éteres oldatához 0 *C- on éteres diazometán-oldatot csepegtetünk, amíg a reakcióoldat halvány sárga lesz, ekkor a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Kiesel® gél 60 oszlopon („Kiesel” a Merck and Co. védjegyzett terméke) kromatografálva tisztítjuk (n- hexán-etilacetát = 3:1), így 2.68 g cím szerinti vegyületet kapunk az alábbi fizikai jellemzőkkel és 2,14 g megfelelő Z- butilidén-izomert. MMR spektrum: 5=5,21 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3.68 (2H, m), 3,66 (3H, s), 1,07 (1H, m), 0,88 (9H, s), 0,07 (6H, d); IR spektrum: v=3470, 1740, 1722 (váll), 1253, 837, 778 cm- *; Tömegspektrum: m/e 382 (M+), 351, 325, 293, 269, 233. 201. (4) A (CXX1) képletű vegyület szintézise A (3) rész szerint előállított 0,76 g hidroxi-metilvegyület, 1,5 g kéntrioxid-piridin-komlex, 2,55 ml trietil-amin és 12 ml dimetil-szulfoxid keverékét 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez jég és telített vizes ammónium- klorid-oldat keverékét adjuk, és a keveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldatta mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán-etilacetát = 20:1), így 0,677 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=9,70 (1H, d), 5,24 (1H, m), 4.26 (1H, m), 3,65 (3H, s), 1,34 (1H, m), 0,85 (9H, s), 0,23 (3H, d); IR spektrum: v=2715, 1738, 1727, 1255, 836, 777 cm'1; Tömegspektrum: m/e 380 (M+), 365, 349, 323, 291, 199. 58. példa A (CXXH) képletű vegyület szintézise Az 57. példa szerint előállított 0,27 g ll-(tercbutil-dimetil- szilil-oxi)-vegyület 3 ml acetonitrillel készített oldatához 10 perc alatt 2 csepp 46 %-os hidrogén-fluoridot adunk szobahőmérsékleten, keverés közben, és a reakciókeveréket dietil- éterrel hígítjuk. Az éteres fázist telített vizes nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n-hexán-etilacetát = 3:1), így 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk az alábbi fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 5=6,76 (1H, dd), 6,21 (1H, d), 5.26 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,12 (1H, m), 0,88 (3H, m); IR spektrum: v=3460, 1738, 1724 (váll), 1692, 1667, 1625 cm* >; Tömegspektrum: m/e 416 (M+), 398, 372, 367, 245, 218. 59. példa A (CXXIII) és (CXXIV) képletű vegyületek szintézise 1,97 g 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol 18,5 ml toluollal készített oldatához jeges hűtés mellett 3,8 ml 1,75 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióoldatot -78 °C-ra lehűtjük, hozzáadjuk az 58. példa szerint előállított 0,25 g 15-oxo-vegyület 3 ml toluollal készített oldatát, és a reakciókeveréket fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeverékhez ezután 2,3 ml vizet adunk, a keveréket 30 percig erélyesen keveijük, majd vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá és megszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és az így kapott maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (n- hexán-etilacetát = 3:1 —> 2:1 —> 1:3), így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely a (16S, 18S) izomer és a (16R, 18S) izomer keveréke. A keveréket Lobar® oszlopon kromatografálva tisztítjuk (n- hexán-etilacetát = 1:1), így 78 mg (16S, 18S) izomert (kevésbé poláris) és 64 mg (16R, 18S) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
