199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 5,6-5,0 (4H, m), 4,60 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,43 (3H, s), 0,86 (3H, t); IR spektrum: v=3400, 2960, 2930, 2860, 1740, 1605, 1440, 1360, 1180, 1100, 970 cm'1; Tömegspektrum: m/e 386, 368, 355, 342, 337. 45. példa A (CIV) képlett! vegyület szintézise A 44. példa szerint előállított 9ß-toziloxi-vegyületet (a (16S, 18R) izomert) alkalmazva, a 40. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: optikai forgatóképesség: [a]D20=+l,33’ (c=0,60, kloroform); MMR spektrum: 8=5,54 (2H, m), 4,35 (1H, m), 3,9-3,7 (2H, m), 3,76 (3H, s), 2,74-2,52 (2H, m), 0,88 (3H, t); IR spektrum (KBr): v=3420, 2960, 2940, 2870, 1740, 1640, 1460, 1430, 1260, 980 cm'1; Tömegspektrum: m/e 419 (M+), 401, 388, 372, 357, 346, 332, 319, 294. 46. példa A (CV) képlett! vegyület szintézise A 45. példa szerint előállított 60 mg észter 1 ml metanollal készített oldatához 0,186 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 0,186 ml vizet adunk, és az elegyet 2,5 órán át 45 *C-on keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 5 ml vizet adunk, és az így kapott oldatot kloroformmal mossuk. Az oldathoz jeges hűtés közben 0,186 ml 1 n sósavat adunk, és az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, így 58 mg cím szerint vegyületet kapunk mint szilárd habot, a következő fizikai jellemzőkkel: optikai forgatóképesség: [<x]d2O=+10,60* (c=2,65, kloroform); MMR spektrum: 8=5,50 (2H, m), 4,44 (1H, m), 3,94-3,74 (2H, m), 0,88 (3H, t); IR spektrum: (KBr): v=3430, 2950, 2870, 1710, 1650, 1570, 1420, 1100, 970 cm'1; Tömegspektrum: m/e 405 (M+), 387, 376, 369, 362, 344, 332, 319, 280. 47. példa A (CVI) képletű vegyület szintézise A 44. példa szerint előállított 9ß-toziloxi-vegyületet (a (16R, 18R) izomert) alkalmazva, a 40. példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az alábbi fizikai jellemzőkkel: olvadáspont: 87-90 °C; optikia forgatóképesség: [<x]d20=-2,50* (c=0,60, kloroform); MMR spektrum: 8=5,34 (2H, m), 4,35 (1H, m), 3,92-3,72 (2H, m), 3,66 (3H, s), 2,76-2,50 (2H, m), 0,88 (3H, t). 48. példa A (CVII) képletű vegyület szintézise A 47. példa szerint előállított észtert alkalmazva, a 46. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az alábbi fizikai jellemzőkkel: optikai forgatóképesség: [a]D20=+6,296* (c=2,70, kloroform); MMR spektrum: 8=5,50 (2H, m), 4,43 (1H, m), 3,90-3,70 (2H, m), 0,88 (3H, t). 49. példa A (CVLD) képletű vegyület szintézise A 4. példa szerint előállított foszfonátot és laacetoxi-2a-(6- metoxi-karbonil-hex-cisz-2-enil)-3ßformil-4<x-(tetrahidropiran-2- il-oxi)-ciklopentánt alkalmazva, a 34. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: IR spektrum: v=1730, 1690, 1660, 1620 cm-1; Tömegspektrum: m/e 546 (M+), 515, 462. 50. példa A (CIX) képletű vegyület szintézise 6,796 g 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol 30 ml toluollal készített oldatához argonatmoszférában 9,1 ml 1,7 mólos toluolos diizobutü-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk -(30-20) 'C hőmérsékleten, keverés közben, és az elegyet 1 órán át 0 és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük - 78 "C-ra, majd hozzácsepegtetjük a 49. példa szerint előállított 842 mg 15-oxo-vegyület 20 ml toluollal készített oldatát, és az elegyet keverés közben fokozatosan hagyjuk 5 °C-ra melegedni. Ezután a reakciókeverékhez 5,5 ml vizet adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez 100 ml etil-acetátot adunk és celite rétegen megszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (metilénklorid-etilacetát = 10:1 -* 5:1 -* etilacetát). így 950 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: IR spektrum: v=3480, 2925, 2850, 1730, 1430, 970 cm1; Tömegspektrum: m/e 530, 517, 470, 464, 446. 51. példa A (CX) képletű vegyület szintézise Az 50. példa szerint előállított 15-hidroxi-vegyületet alkalmazva, a 36-38. példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a következő fizikai jellemzőkkel: MMR spektrum: 8=7,75 (2H, d), 7,33 (2H, d), 5,7-5,0 (4H, m), 4,8^t,3 (3H, m), 4,3-3,2 (6H, m), 3,67 (3H, s), 2,44 (3H, s); IR spektrum: v=1735, 1600, 1440, 1360, 1170, 980 cm'1. 52. példa A (CXI) és (CXÜ) képletű vegyületek szintézise Az 51. példa szerint előállított ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il- oxi)-vegyületet alkalmazva, a 39. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, a (16S, 18S) izomer és (16R, 18S) izomert keverékét. A kapott keveréket Lobar® oszlopon kromatografálva tisztítjuk (etilacetát-ciklohexán = 2:1), így kapjuk a (16S, 18S) izomert (kevésbé poláris) és a (16R, 18S) izomert (polárisabb) a következő fizikai jellemzőkkel: (a) (16S, 18S) izomer optikai forgatóképesség: [a]D20=-2,08' (c=l,007, kloroform); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
