199781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199781 B 2 szubsztituált cikloalkilcsoport. Azt a tényt, hogy az (S.R) formájú, (S,S) formájú és cisz-formájú izomerek erősebb farmakológiai hatással rendelkeznek, mint a többi izomerek, az izomerek szintézisét követően fedeztük fel és vizsgáltuk meg. Az izomerek előállítása előtt teljesen lehetetlen volt előre megmondani, hogy a fenti tény általánosan alkalmazható-e bármilyen alapvető prosztaglandinvázzal (a továbbiakban A-val jelölve) rendelkező prosztaglandin-analógra. Nem előnyös izomerek keverékét tartalmazó gyógyszerkészítményeket előállítani. Az egyes izomerek komponens-aránya egy keverékben néha nagymértékben változik a reakciókörülmények (például a reakcióhőmérséklet, reakcióidő, oldószerek, tisztítási körülmények) csekély különbségeinek megfelelően, ha izomerek keverékét állítjuk elő. Tekintetbe véve azonban azokat a szigorú minőségi előírásokat, amelyeket az emberi egészségre vonatkozó anyagok készítésénél megkövetelnek, így a gyógyszerek előállításánál előírt szabványokat, nem kívánatos, hogy a komponensek aránya egy keverékben az egyes tételek között változzék. Erre gondolva, könnyen megérthető a találmány szerinti eljárás jelentősége, amely az egyedi izomerek előállítását lehetővé teszi. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű prosztaglandin-analógok - képletben A jelentése egy (lia), (Hb), (He) vagy (Ild) általános képletű csoport, ezekben a képletekben X cisz-viniléncsoport vagy etiléncsoport, R1 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és a kettős kötés a C5 és Cf, szénatomok között a (Ild) általános képletben E, B jelentése egy (Illa), (Illb), (Hlc), (Ilid) vagy (lile) általános képletű csoport; ezekben a képletekben R2 propil- vagy buticsoport; n 0 vagy 1 vagy 2, és a kettős kötés az (I) általános képletben a C13 és C14 szénatomok között E; kivéve azt a vegyületet, amelynek képletében A jelentése egy olyan (üb) általános képletű csoport, amelyben R'hidrogénatom, B a (inf) képletű csoport és n=0 -valamint nem toxikus savaddíciós sóik (ha A egy (IIc) általános képletű csoport) előllítására vonatkozik. A fenti szerkezeti képletekben vagy a leírásban előforduló más szerkezeti képletekben a (lile), (Iliéi) és (IIIe2) szerkezeti képletek ugyanazt a konfigurációt jelentik és jelzik, hogy két szubsztituens kapcsolódik a ciklohexilcsoporthoz, egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban; és a (Iüe3), (UIe4) és (Illés) szerkezeti képletek is ugyanazt a konfigurációt jelentik és jelzik, hogy két szubsztituens kapcsolódik a ciklohexilcsoporthoz, egymáshoz viszonyítva transz-konfigurációban. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése egy (Ha), (Ilb), (IIc) vagy (Ild) általános képletű csoport, nevezhetjük, PGF, 6-keto-PGEi, 6,9<x-nitrilo- PGIi és 6,9cc-metano-PGÍ2 származékoknak, és azokat a vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése transz- viniléncsoport, nevezhetjük transz-A2 vegyületeknek. A találmány szerint előállított vegyületeket elnevezhetjük mint a prosztánsav származékait is. így például a (B) képletű vegyület nevezhető (13E)(11a, 15a)-6,9-dioxo-11,15-dihidroxi-15-[( 1 S,3R)- 3- propil-ciklopentil]-16,17,18,19,20-pentanorproszt-13- énsavnak és a (Q képletű vegyület (13E> (9a, 11 a, 15a)-6,9-nitri-10-11,15- dihidroxi-15-(cisz-4- propil-ciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanorproszt-13- énsav-metilésztemek. Az A általános képletű csoportban R1 alkilcsoportként megemlíthetú a metil-, etil-, propil- és butilcsoport és ezek izomerjei. R1 azonban előnyösen hidrogénatom. Még előnyösebben R1 hidrogénatom vagy metilcsoport. Az (I) általános képletű a B-vel jelölt, alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport előnyösen egy (Hlb), (Ilid) vagy (Hie) általános képletű csoport Előnyös B általános képletű csoportok az (o), (p), (t), (u), (y) és (z) képletű csoportok. Az (I) általános képletben n előnyösen 0, 1 vagy 2, még előnyösebben 0. A találmány szerint előállított vegyületek egy előnyös csoportját az (la) általános képletű prosztaglandin-analógok - a képletben Ai egy (Ha), (üb), (He) vagy (Ild) általános képletű csoport, ezekben a csoportokban X a fenti jelentésű és R1 egy Ela általános képletű csoport, amely hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és Bt egy (Illb), (üld) vagy (lile) általános képletű csoport, ezekben a csoportokban R2 a fenti felentésű és nem-toxikus savaddíciós sói képezik. Az (I) általános képletű vegyületek önmagunban ismert módszerekkel előállíthatók. Az „önmagukban ismert módszerek” kifejezése a leírásban olyan módszereket jelent, amelyeket már alkalmaztak vagy amelyeket a szakirodalom leírt. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk szintetikus úton egy (IV) általános képletű vegyületből- a képletben R3 hidrogénatom vagy acilcsoport, R4 hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, ami savas körülmények között eltávolítható, például tetrahidropiran-2-il-csoport és a többi szimbólum jelentése a fenti - vagy egy (V) általános képletű vegyületből- a képletben R^ és R6 közül az egyik acetilcsoport és a másik hidrogénatom vagy R5 és R6 együtt egy oxocsoportot jelentenek és R' hidroxi- védőcsoport, amely savas vagy lúgos körülmények között eltávolítható, például tetrahidropiran-2-il-, terc-butil- dimetilszilil- vagy benzoilcsoport - és egy (VI) általános képletű diaíkil-foszfonátból - a képletben R8 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport és a többi szimbólum a fenti jelentésű - kiindulva, az alábbi szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek vagy ezek nyilvánvaló módosításai szerint: 1) ha A jelentése egy (lia) általános képletű csoport, akkor az 52-27753 számú nyilvánoságra hozott japán szabadalmi bejelentés és az 1 545 213 számú brit szabadalmi leírás szerint; 2) ha A jelentése egy (Hb) általános képletű csoport, akkor az 54-44639 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés és a 2 079 268 számú brit szabadalmi leírás szerint; 3) ha A jelentése egy (IIc) általános képletű csoport, akkor az 54-125653 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés és a 2 016 456 számú brit szabadalmi leírás szerint; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
