199778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriazis-ellenes naftalinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199778 B 2 módosítása. A találmány szerinti vegyületek in vivo körülmények közötti lipoxigenáz-gátló hatását a J. M. Young, D. A. Spires, C. J. Bedord, B. Wagner, S. J. Badaron és L. M. DeYoung: Journal of Investigative Dermatology, 82, 367-371 (1984) közleményben ismertetett - egerek fülén arachidonsav által előidézett gyulladás kezelése - módszerrel határoztuk meg. A vegyületek előállítása Az (la), (Ib,) (Ic) és (Id) általános képlett! vegyületeket a (XII) és (XIII) általános képlett! és az (A) reakcióvázlat szerinti eljárás szerint készített vegyületekbkől állítjuk elő; ezekben a képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a fent megadottal és R8 jelentése alkil-, fenil- vagy benzilcsoport. Az R2 helyén hidrogénatomot és az R3 helyén a fent megadott jelentésű csoportot tartalmazó (Ó) általános képletű köztitermékeket a J. Am. Chem. Soc., 70, 3165 (1948) és az Ibid., 71, 3615 (1949) közleményekben ismertetett módszerek szerint állítjuk elő. Kívánt esetben a megfelelő R3 szubsztituenssel helyettesített butadiént alkalmas oldószerben, például ecetsavban -10-30 °C-on, előnyösen 25 °C-on, 24—72 óra hosszat, előnyösen 40-48 óra hosszat 1,4-benzokinonnal reagáltatjuk. A (II) általános képletű 5,8-dihidro-származékot visszanyerjük és egy oxidálószerrel, például nátrium-dikromáttal, nátrium-nitrittel, mangán(II)-dioxiddal és hasonlókkal reagáltatjuk, így az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (II) általános képletű vegyületet kapjuk. Az R2 helyén alkil-, kívánt esetben szubsztituált fenil- vagy fenilalkil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ű) általános képletű naftokinonokból az R2 helyén a fent megadott, de a hidrogénatomtól eltérő jelentésű csoportot tartalmazó R2COOH általános képletű savval történő reagáltatás útján állítjuk elő. A sav és a naftokinon acetonitrillel és szulfolánnal készített oldatát egy fém-nitrát, például ezüst- nitrát vagy hasonlók jelenlétében 50-100 °C-ra, előnyösen 55-75 °C-ra melegítjük, majd valamely perszulfát-só, például diammónium-perszulfát oldatát csepegtetjük hozzá. Az R2 helyén alkilcsoportot vagy kívánt esetben helyettesített fenil- vagy fenil-alkü-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel, például kromatográfiásan nyerhetjük ki. A (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyület oldószerrel, így jégecettel, nitro-benzollal, szén-tetrakloriddal vagy hasonlókkal, előnyösen jégecettel készített oldatába szobahőmérsékleten klór-gázt buborékoltatunk. A kapott (III) általános képletű vegyületet, kívánt esetben ismert módon való elkülönítés után, oldószerben, például ecetsavban oldjuk és alkalmas katalizátor, így nátrium-acetát, jód, vas(III)klorid, dimetil-formamid vagy rövidszénláncú alkohol, például metanol vagy etanol hozzáadása után 0,5-4 óra hosszat, előnyösen 1-2,5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk, így a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (V) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő egy alkálifém-alkoxiddal vagy - fenoxiddal, például nátriummetoxiddal vagy -fenoxiddal vízmentes oldószerben, például metanolban, dimetil-formamidban és hasonlókban történő reagáltatás útján, mimellett az oldószert úgy választjuk meg, hogy az alkohol és az alkoxicsoport alkil-lánca egymással megegyezzen, így nátrium-metoxid esetén metanolt, nátrium-etoxid esetén etanolt alkalmazunk. A reakcióelegyet 3-24 óra hosszat, előnyösen 10- 18 óra hosszat 0-60 'C-on, előnyösen 20-30 °C-on melegítjük. Az (V) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kristályosítással kapjuk meg. A (IV) általános képletű vegyületet oly módon is átalakíthatjuk a megfelelő (V) általános képletű vegyületté, hogy egy erős bázis alkoholos oldatával, például kálium-hidroxid metanollal készített oldatával reagáltatjuk, majd a kapott (IX) általános képletű köztiterméket alkalmas halogeniddel vagy alkohollal a (B) reakcióvázlat szerint alkilezzük. A (VII) általános képletű vegyületek az (V) általános képletű vegyületekből állíthatók elő úgy, hogy először (VI) általános képletű vegyületekké hidrogénezzük. Az (V) általános képletű vegyületek hidrogénezést egy katalizátor, például aktívszenes palládium jelenlétében vagy transzfer hidrogénezési reakciókörülmények között, például ciklohexadién és egy katalizátor, például aktívszenes palládium jelenlétében hidrogén- atmoszférában folytatjuk le. Előnyösen poláros oldószereket, például tetrahidrofuránt, dimetilformamidot vagy etanolt, még előnyösebben tetrahidrofuránt alkalmazunk. Az (V) általános képletű vegyület (VI) általános képletű vegyületté történő redukálását alkoholos oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanolban nátrium-hidro-szulfittal folytatjuk le. Ezt követően a (VI) általános képletű vegyületet egy acilezöszenrel, például egy alkalmas anhidriddél, mint az ecetsavanhidrid, propánsavanhidrid, benzoésavanhidrid, stb., előnyösen ecetsavanhidriddel, egy szerves bázis, például piridin, trietil-amin, stb. jelenlétében vagy egy szervetlen bázis, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, stb., előnyösen trietil-amin jelenlétében, egy inert oldószerben, például benzolben, acetonitrilben, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, kloroformban, metilén- kloridban, stb. reagáltatjuk. A (VI) általános képletű vegyület acilezésére acil-halogenideket is alkalmazhatunk, előnyösen azonban a savanhidridek. A kapott (VII) általános képletű vegyületet szokásos módon, előnyösen kristályosítással különítjük el. A (VH) általános képletű vegyületet egy 8-9 pH-jú puffer-oldat, például foszfát-oldat vagy hasonlók és egy oldószer, például acetonitril, dimetil-formamid, stb. elegyében oldjuk, majd 40-120 °C-on, előnyösen 50-100 °C-on 1-15 napig, előnyösen 2-12 napig melegítjük. A reakciót például vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A pH=8-9 érték fenntartására szükség esetén további puffer-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket például extrakcióval kinyerjük és kristályosítással tisztítjuk. A (Vili) és (IX) átalános képletű vegyületek elegyét szilikagél alkalmazásával nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel elkülönítjük, eluálószerként alkalmas oldószereket, például metanol és hexán vízmentes elegyét használjuk. A (X) vagy (XI) általános képletű vegyületeket a (VIII) illetve (IX) általános képletű vegyületekből egy alkilezőszerrel, például alkil-toziláttal, alkil-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
