199778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriazis-ellenes naftalinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199778 B 2 savanhidrid alkalmazásával például az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2-fenoxi-1,4-diacetil-oxi-naftalin, 2-metoxi-1,4-dipropanoil-oxi-naftalin, 2-metoxi-1,4-dibutanoil-oxi-naftalin, 2-metoxi-3-metil-1,4-dipropanoil-oxi-naftalin, 2-etoxi-1,4-dipropanoil-oxi-naftalin, 2-etoxi-1,4-dibutanoil-oxi-naftalin, 2-etoxi-3-metil-1,4-dipropanoil-oxi-naftalin és 2-fenoxi-1,4-dibenzoil-oxi-naftalin. 6. köztitermék-előállítási példa (Vili) illetve (IX) általános képletű vegyületek előállítása A) 10 g 2-metoxi-1,4-diacetil-oxi-naftalin, 150 ml 0,05 mólos, 8 pH-jú foszfát-puffer-oldat és 150 ml acetonitril elegyét 10 napig 80 °C-on melegítjük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A pH=8 érték fenntartására további dinátrium-hidrogénfoszfátot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot háromszor etil- acetáttal extraháljuk, 1 mólos sósav-oldattal kétszer és só- oldattal kétszer mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék l-hidroxi-2-metoxi-4-acetiloxi- naftalin és l-acetil-oxi-2-metoxi-4-hidroxi-naftalin izomerek elegye, amelyet szilikagélen történő nagynyomású folyadékkromatografálással, eluálószerként 4 % metanolt tartalmazó hexán alkalmazásával különítünk el. B) Az A) szakasz szerinti eljárással, azonban kiindulási vegyületként a 2-metoxi-1,4-diacetil-oxinaftalin helyett a megfelelő (VII) általános képletű vegyület alkalmazásával az alábbi (VIII) illetve (IX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: l-acetil-oxi-2-etoxi-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-etoxi-4-acetil-oxi-naflalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-3-metil-4-hidroxi-naftalin, 1 -hidroxi-2-metoxi-3-metil-4-acetil-oxi-naftal in, l-acetil-oxi-2-metoxi-3-etil-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-metoxi-3-etil-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-3-izobutil-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-metoxi-3-izobutil-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-3-t-butil-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-metoxi-3-t-butil-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-6-bróm-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-metoxi-6-bróm-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-6-fluor-4-hidroxi-naftalin, l-propanoil-oxi-2-propoxi-3-metil-4-hidroxi-naftalin és l-hidroxi-2-propoxi-3-metil-4-propanoil-oxi-naftalin. 7 7. köztitermék-előállítási példa Az X és Y valamelyikének helyén R4 szubsztituenst és a másik X vagy Y helyén -C(0)W általános képletű csoportot tartalmazó (X) illetve (XI) általános képletű vegyületek előállítása A) 23,2 g l-acetil-oxi-2-metoxi-4-hidroxi-naftalin és 6,4 ml metil-jodid 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 16,5 ml DBU 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott DBU- hidrogén-jodid csapadékot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Metanolból történő átkristályosítás után termékként l-acetil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalint kapunk. Op.: 116-117 *C. B) Hasonló eljárással, de az l-acetil-oxi-2-metoxi-4-hidroxi- naftalint kívánt esetben egy megfelelő (VIII) általános képletű vegyülettel és a metil-jodidot kívánt esetben egy megfelelő más alkilezőszeirel helyettesítve, az alábbi (X) általános képletű vegyületeket kapjuk: l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-2,4-dimetoxi-naftalin, op.: 65-66 ”C, l-propanoil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin, op.: 83-84 °C, 1 -benzoil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin, op.: 129-130 *C, l-propanoil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 85-86 °C, l-acetil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 114-115 ’C, l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 117-118 *C és l-benzoil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 139-140 °C. C) Hasonló eljárással, de kiindulási vegyületként az 1-acetil- oxi-2-metoxi-4-hidroxi-naftalin helyett egy megfelelő (VHI) vagy (IX) általános képletű vegyület vagy a metil-jodid helyett egy megfelelő más alkilezőszer alkalmazásával az alábbi (X) illetve (XI) általános képletű vegyületeket kapjuk: 1.2- dietoxi-4-propanoil-oxi-naftalin, 1.2- dietoxi-4-acetil-oxi-naftalin, 1.2- dietoxi-4-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-naftalin, 1.2- dietoxi-4-benzoil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-4-etoxi-naftalin, l-etoxi-2-metoxi-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-etoxi-4-metoxi-maftalin, l-etoxi-2-metoxi-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-4-propoxi-naftalin, l-propoxi-2-metoxi-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-4,-di-n-butoxi-naftalin, 1.2- di-n-butoxi-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-4-n-hexil-oxi-naftalin, l-n-hexil-oxi-2-metoxi-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2,4,-dimetoxi-6-klór-naftalin, 1.2- dimetoxi-4-acetil-oxi-6-klór-naftalin, 1.2- dimetoxi-3-metil-4-propanoil-oxi-6-klór-naftalin, 1 -propanoil-oxi-2-metoxi-4-propoxi-naftalin és l-propoxi-2-metoxi-4-propanoil-oxi-naftalin. 8. köztitermék-előállítási példa (XII) illetve (Xni) általános képletű vegyületek előállítása A) 2,74 g l-acetil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin 100 ml metanollal és 10 ml vízzel készített oldatát 2,5 g kálium-karbonáttal 6 óra hosszat keverünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szilárd anyaggá bepároljuk, majd a kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1-hidroxi- 2,4-dietoxi-naftalint kapunk, op.: 83-84 °C. B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de az 1-acetil-oxi-2,4- dietoxi-naftalin helyett l-acetil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin alkalmazásával az alábbi (XII) általános képletű vegyületet állítjuk elő: l-hidroxi-2,4-dimetoxi-naftalin, op.: 87-88 °C. C) A fentiekhez hasonlóan, de az l-acetil-oxi-2,4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
