199777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-naftil-propionamidok előállítására
1 HU 199777 B 2 láncú alkil)- amidja, például dimetil-formamid vízzel készült elegye, akkor a reakcióelegyet körülbelül 35-30 °C hőmérsékleten olthatjuk be. A beoltást általában akkor végezzük, amikor a kívánt csapadék elkezd kiválni az elegyből. A reakcióelegyet célszerűen egy bizonyos ideig (körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig) a beoltás hőmérsékletén tarthatjuk, majd fokozatosan lehűtjük, egészen addig, míg az amid kívánt tiszta diasztereoizomerje teljesen ki nem válik. A végső hőmérséklet az alkalmazott oldószertől vagy oldószer elegytől függően körülbelül 40 “C és körülbelül szobahőmérséklet között, vagy ez alatt van. A diasztereoizomerek szétválasztását általában körülbelül 3 óra és körülbelül 6 óra közötti időtartam alatt végezzük el. Az amid így kivált diasztereoizomerjét gyakorlatilag tiszta, kristályos formában kapjuk. Amint ezt az A-reakcióvázlat is szemlélteti, ez az amid négy diasztereoizomer közül az egyik lehet, mégpedig a d,d; l,d; d,l vagy 1,1 diasztereoizomer. E jelölésekben az első belű az a-naftil-propionsavból származó részre, a második betű pedig az amino-alkoholból származó részre utal. Az amid így kapott, kívánt diasztereoizomerjeinek keverékeire számítva a hozam általában magasabb mint 40 %, illetve a keverékben jelenlevő tiszta diasztereoizomerre számítva magasabb mint 80 %. A találmány szerinti eljárás ii) lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint a rezolválást úgy végezzük, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű [d,d + l,d] vagy [d,l + 1,1] diasztereoizomer-pár formájában levő amidot feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy alkalmas oldószerben vagy oldószer elegyben, például valamely, a fentiekben megadott aromás szénhidrogénben, egy halogénezett, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogénben, 1-6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkanolban, tetrahidro- furánban, dihidro-piránban, tetrahidro-piránban vagy ezek analógjaiban vagy ezek elegyeiben. Az így kapott oldatot vagy szuszpenziót ezután felmelegítjük, előnyösen az alkalmazott közeg forrpontjáig, és ha szuszpenzióból indultunk ki, akkor a felmelegítés során a szilárd részek majdnem teljesen feloldódnak. Az így kapott reakcióelegyet fokozatosan lehűtjük az előre meghatározott hőmérsékletre, hozzáadjuk egy erősen bázikus reagens katalitikus mennyiségét, és ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 6-30 órán át. Ez a hőmérséklet-érték nem döntő jelentőségű, és lényegében az alkalmazott oldószertől vagy oldószer elegytől függ. Például (de nem kizálrólag), ha oldószerként egy aromás szénhidrogént, például toluolt használunk, akkor a bázikus reagenst körülbelül 75 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten adjuk az elegyhez. Alkalmas erős bázisok például az ammónium-hidroxid, az alkálifémek rövidszénláncú alkoholátjai, mint például a nátrium- metilát, nátrium-etilát, kálium-metilát, nátrium-izopropilát, káliumtercier-butilát és más, hasonlók továbbá az alkálifémek és alkáli-földfémek hidridjei, például a nátrium-hidrid, kálium- hidrid, magnézium-hidrid és a kalcium-hidrid, ezenkívül az alkálifémek és alkáli-földfémek amidjai, például a nátrium-amid, kálium-amid, kalcium-amid és ezek analógjai. A bázikus katalizátor mennyisége igen széles határok között változhat. Előnyösen a rezolválni kívánt, (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidokra számítva körülbelül 3 mól% és körülbelül 10 mól% közötti mennyiségű bázist használunk. E bázisokat előnyösen semleges gáz atmoszférában, például nitrogén atmoszférában adjuk hozzá a rekcióelegyhez. Amint ezt a fentiekben említettük, a reakcióelegyet a katalizátor hozzáadása után bizonyos ideig (körülbelül 6-30 órán át) egy előre meghatározott hőmérsékleten tartjuk, és ezalatt az amid kívánt, tiszta diasztereoizomerjének legnagyobb része kikristályosodik az elegyből. A reakcióelegyet fokozatosan tovább hűtve a kívánt végtermék kristályosodását teljessé tesszük, majd a terméket kiszűrjük. A végső hőmérsékletet célszerűen körülbelül 45 °C és körülbelül szobahőmérséklet között, vagy ez alatt választjuk meg. Azt találtuk, hogy az amid kívánt, tiszta diasztereoizomerje frakcionált kiválásának elősegításe érdekében a reakcióelegyet ugyanezen kristályos amid kis mennyiségével beolthatjuk. A jelen találmány szerinti eljárás kivitelezése során a reakcióelegyet beolthatjuk a bázikus katalizátor hozzáadása előtt vagy utána is. A fentiekben leírt szétválasztási módszerrel kapott d,d vagy l,d vgy d,l vagy 1,1 diasztereoizomer amidokat szükség esetén az adott esetben jelenlevő szennyezések eltávolítása céljából megtisztíthatjuk. Ezt a tisztítást úgy végezhetjük, hogy a terméket egy alkalmas oldószerből, például a szétválasztási eljáráshoz használt valamely oldószerből átkristályosítjuk, és ehhez az oldószerhez hozzáadhatjuk valamely gyengén savas reagens, például ecetsav kis mennyiségét Kívánt esetben ezt a tisztítást elvégezhetjük az előtt, hogy a reakcióelegyet a fentiekben említett végső hőmérsékletre állítanánk be. Ebből a célból a gyengén savas reagens hozzáadása után a reakcióelegyet mindaddig melegítjük, míg a szilárd részek tökéletesen fel nem oldódnak, majd ezután az elegyet az alkalmas végső hőmérsékletre hűtve az amid kívánt diasztereoizomerje gyakorlatilag tiszta állapotban kristályosodik ki. A jelen eljárásában kapott tiszta diasztereoizomer amid hozama kivételesen magas. E hozam ténylegesen sohasem alacsonyabb mint 70 %, mégpedig a kiindulási diasztereoizomerek keverékére számítva, nem pedig a keverékben jelenlevő tiszta diasztereoizomer amidra számítva. Más szóval, ha egy mólnyi mennyiségű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot, tehát a [d,d + l,d] vagy [d,l + 1,1] diasztereoizomer-keveréket rezolválunk, akkor a tiszta diasztereoizomert nem a maximálisan várható mennyiségben, vagyis 0,5 mólnyi mennyiségben, hanem legalább 0,7 mólnyi mennyiségben kapjuk. Az a tény, hogy az a-naftil-propionsavaknak dvagy 1-ß-amino- alkoholokkal képzett amidjai lényegében racém elegyeit frakcionált kristályosítás útján rezolválni lehet, teljesen új megfigyelés. A 75 12107 számú közzétett holland szabadalmi bejelentés leírja a racém a-naftil-propionsavak bizonyos amidjait, és azt is megadja, hogy ezeket a megfelelő optikai antipódokká lehet rezolválni. Eltekintve attól, hogy e bejelentés nem ír le például amino-alkoholokkal képzett amidokat, e rezolválást elméletileg (erre nincs leírva konkrét példa) teljesen más módszerekkel le5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
