199774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkohol-származékok, savaddíciós sóik és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
i HU 199774 B 2 A redukálást egy redukálószer, mint például lítium-alumínium- hidrid jelenlétében egy oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, 0 *C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. c. eljárás Az eljárásban a D/ reakcióvázlat szerint egy (VI) és egy (VII) általános képletű vegyület reagáltatásával egy (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletekben Ri, R2, Ra, R4, R5, X és n jelentése a fentiekben megadott és Y2 jelentése halogénatom. A reakciót oldószerben vagy anélkül, 50-150 *C hőmérsékleten, 1-10 óra alatt játszatjuk le. d. eljárás Az eljárásban az E/ reakcióvázlat szerint a kívánt (la) általános képletű vegyületeket (VIII) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő. A képletekben Ri, R2, R3, Rs, X és n jelentése a fentiekben megadott. A redukálást szokásos módokon, így például a következő eljárásokkal kivitelezhetjük: 1/ egy katalizátor, mint például Raney-nikkel, platina, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében oldószeres közegben, mint például metanolban vagy etanolban hidrogénezünk; 2/ egy fém-hidrid-komplex, mint például nátrium[tetrahidrido- borát] (1-) jelenlétében, egy oldószerben, mint például metanolban vagy etanolban; vagy lítium-alumínium-hidrid jelenlétében egy szerves oldószerben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban redukálunk; 3/ egy alumínium-alkoxiddal, mint például alumínium- izopropoxiddal, egy szerves oldószerben, mint például izopropanolban redukálunk. e. eljárás Az eljárásban az F/ reakcióvázlat szerint egy (IX) és egy (VII) általános képletű vegyület reagáltatásával, redukáló körülmények között egy (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletekben A jelentése -(C=0)vagy -ÇHOR4 csoport, és Ri, R2, R3, R4, Rs, X és n jelentése a fentiekben megadott. Abban az esetben, ha A jelentése -(C=0)- csoport, akkor a reakciót cink és kénsav jelenlétében, egy oldószerben, mint például metanolban vagy etanolban 50-150 °C hőmérsékleten, 0,5-5 órán át játszatjuk le. Abban az esetben, ha A jelentése -CH- csoport, ÖR4 akkor egy katalizátor jelenlétében, egy oldószerben, mint például metanolban vagy etanolban hidrogénezünk, vagy fém-hidríd- komplexszel, mint például nátrium-ciano-[tetrahidrido-borát]-(l-)-al egy oldószerben, mint például metanolban vagy etanolban, előnyösen pH 6-9 közötti tartományban redukálunk; vagy nátrium- [tetrahidrido-borát] (l-)-al, ecetsav és nátrium-acetát jelenlétében egy oldószerben, mint például vizes alkoholban redukálunk. /. eljárás Az eljárásban a G/ reakcióvázlat szerint a kívánt (la”) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő, a képletben Rj, R2, R3, X és n jelentése a fentiekben megadott. A (X) általános képletű vegyületet egy bázis, mint például nátrium-hidroxid jelenlétében vizes alkoholban, 50-100 "C hőmérsékleten hidrolizáljuk. /. eljárás Kívánt esetben a (I) általános képletű vegyületek alesetét képező (Ib) általános képletű vegyületeket a B/ reakcióvázlat szerint egy (la) és egy (IV) általános képletű vegyület reagáltatásával, a képletekben Rt, R2, R3, Rs, X és n a fentiekben megadott, R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, állíthatjuk elő. A reakciót úgy kivitelezzük, hogy az (la) általános képletű vegyület alkoholét anionját reagáltatjuk egy (IV) általános képletű vegyülettel. Az alkoholátot úgy állítjuk elő, hogy egy (la) általános képletű vegyület egy bázissal, mint például nátrium-hidriddel, egy szerves oldószerben, mint például benzolban vagy toluolban, szobahőmérséklet és 150 °C hőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatunk. ». eljárás A fenti eljárásváltozatokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel savaddíciós sókká alakíthatjuk. Sőképzésre használhatunk például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, foszforsavat, kénsavat, p-toluolszulfonsavat, fumársavat, citromsavat, maleinsavat, és borkősavat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sztereoizomer formákban, így eritro- (lRS,2SR)és treo formában (1RS.2RS) és ennek optikai izomer formáiban (1R,2S), (1S,2R), (1R,2R), és (1S,2S) létezhetnek. Ezek az izomer formák is a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül - a korlátozás igénye nélkül - a következőket említjük meg: 1. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperídino-propil-amino)- pentán- l-ol—dihidroklorid 2. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- pentán-l-ol—dihidroklorid 3. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- hexán-1 -ol—dihidroklorid 4. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- hexán-1 -ol—dihidroklorid 5. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- heptán-1 -ol—dihidroklorid 6. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- heptán-1 -ol—dihidroklorid 7. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- oktán-1 -ol—dihidroklorid 8. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- oktán-1 -ol—dihidroklorid 9. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- nonán-1 -ol—dihidroklorid 10. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- nonán-1 -ol-dihidroklorid 11. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- dekán-l-ol—dihidroklorid 12. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- dekán-l-ol—dihidroklorid 13. vegyület: (lRS,2SR)-3-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-bután-l-ol—dihidroklorid 14. vegyület: (lRS,2RS)-3-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-bután-l-ol—dihidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
