199774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkohol-származékok, savaddíciós sóik és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199774 B 2 juk, majd az oldathoz 160 ml hexánt adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és 1:2 térfogat-arányú 240 ml össztérfogatú etanol—hexán elegyével, majd hexánnal mossuk. A kristályokat levegőn megszárítjuk. 74,6 g (hozam: 73 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. 2. referencia példa ( 1 RS,2SR)-2-( 1,3-Dioxo-2-azaindán-2-il)-4-metil-1-fenil-pentán- l-ol és (lRS,2RS)-2-(l,3-dioxo-2- -azaindán-2-il)-4-metil-l-fenil - pentán-l-ol 141,4 g (440mmól) az 1. referencia példában ismertetett módon előállított vegyületet, 660 ml kloroformot és 440 ml ecetsavat tartalmazó oldathoz 3 óra alatt 177 g (2,82 mól) nátrium-ciano- [tetrahidro-borát] (l-)-ot adagolunk. Az adagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk. A kapott reakcióelegyet ezután 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 1 1 kloroformot és 1,4 1 vizet. A szerves fázist elválasztjuk, majd kétszer vízzel és egyszer vizes, nátrium- hidrogén-karbonát oldattal, majd egyszer sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 142 g fehér, kristályos anyagot kapunk. A kristályokat 2,8 kg szilikagéllel töltött, kromatográfiás oszlopon szétválasztjuk, oldószerként benzolt alkalmazva. Először 94,3 g (hozam: 66 %) ( 1 RS,2SR)-izomert kapunk, fehér kristályok formájában, majd 48,4 g (hozam: 34 %) (1RS.2RS)izomert fehér kristályok formájában. 3. referencia példa ( 1 RS,2RS)-2-( 1,3-Dioxo-2-azaindán-2-il)-4-metil-1-fenil-pentán - l-ol 72,3 g (225 mmól) 2-(l,3-dioxo-2-azaindán-2-il)- 4-metil-l-fenil- pentán- 1-on-t 1000 ml izopropanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 125,6 g (615 mmól) alumínium-izopropoxidot adunk. A reakcióelegyet ezután 6,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az izopropanolt vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk és a maradékhoz 800 ml etil-acetátot adunk, majd vizes nátrium-szulfát oldatot A szerves réteget dekantáljuk, majd a maradékot kétszer 200 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kétszer benzolból átkristályosítjuk. 29,3 g (hozam: 40 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. 4. referencia példa ( 1 RS,2SR)-2-Amino-4-metil- 1-fenil-pentán-1 -ol 80,0 g (247 mmól) (lRS,2SR)-2-(l,3-Dioxo-2-azaindán-2-il)-4 - metil-1-fenil-pentán-1-ol-t feloldunk 50 'C hőmérsékleten 800 ml etanolban. Az oldathoz ezután 200 ml etanolban oldott, 19,0 ml 85 tömeg%-os hidrazin-hidrátot adagolunk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután jéghűtéssel lehűtjük, majd 700 ml 4 n sósavoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük cellit szűrőközeg alkalmazásával. A szüredéket 140 ml 4 n sósavoldattal mossuk. A mosófolyadékot a szűrlethez hozzáadjuk. majd a kapott oldatból az etanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz 570 ml 6 n nátriumhidroxid oldatot adunk jéghűtés közben, majd az elegyet háromszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos bázist nátrium-szulfáton szárítjuk, ezután bepároljuk. 43,2 g (hozam: 91%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. 5. referencia példa 4-Metil-1 -(4-metil-fenil)-2-( 1,3-dioxo-2-azaindán-2-il)-pentán-l-on 13,5 g (50 mmól) 2-Bróm-4-metil-l-(4-metil-fenil)-pentán- 1-on-t és 9,26 g (50 mmól) ftálimid-káliumot erőteljes kevertetés közben, 160 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyét adjuk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk, majd hexánból átkristályosítjuk. 12,2 g (hozam: 73%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. 6. referencia példa ( 1 RS,2SR)-2-Amino-1 -fenil-heptán-1 -ol 15 g kálium-hidroxid, 150 ml víz és 20,1 g (60 mmól) 2-( 1,3- dioxo-2-azaindán-2-il)-l-fenil-heptánon elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és 5 tömeg%-os sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált fehér nyersterméket dekantáljuk. A dekantált termékhez 225 ml 5 tömeg%-os sósavoldatot adunk, majd a kapott elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A forralás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuum alkalmazásával koncentráljuk. A maradék vizet etanollal azeotróp- desztillációval távolítjuk el. A maradékot hexánnal kezeljük, 14,5 g (hozam: 100%) 2-amino-l-fenil-heptán-1-on-hidroklorid-ot kapunk. 13,1 g amino-keton-hidiokloridot 130 ml metanolban feloldunk, majd a lehűtött oldathoz 1,53 g (40 mmól) nátrium- [tetrahidro-borát] (l->ot adagolunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 15 *C hőmérséklet alatt maradjon. A beadagolás után a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz kloroformot és vizet adunk. Az elegyet 2 n nátrium-hidroxid oldattal meglugosítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget kétszer kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a kapott fehér színű szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk. 7,95 g (hozam: 71%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. 7. referencia példa ( 1 RS,2RS)-2- Amino-1 -fenil-heptán-1 -ol 4,15 g (20 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-l-fenil-heptán-l-ol és 10 ml ecetsavanhidrid elegyét 70 'C hőmérsékleten, 10 percen át melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml vízbe öntjük. A vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
