199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 7,9 g (24,8 mmól) (XXXIIc) képletű vegyület 185 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 16,16 ml 1,7 mólos n-hexános n-butil-lítium oldatot (27,5 mmól) csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet 0 “C-on 30 percig keverjük, utána 3,9 g (27,5 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, a reakcióelegyet 20-25 ”C- ra melegedni hagyjuk, és ezen a hőmérsékleten 20 órán át keverjük, közben a nitrogénatmoszférát állandóan megtartjuk. Ekkor az elegyhez telített vizes konyhasóoldatot és további mennyiségű dietil-étert adunk, az éteres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban addig pároljuk, amíg meg nem zavarosodik. Ekkor petrolétert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, petroléterrel mossuk, és igen nagy vákuumban megszántjuk. így a 8. lépés cím szerinti termékét kapjuk, op.: 125-129 °C. 9. -13. lépések: Etil en'/ro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[l ’-(4”-fluor-fenil)- 3’-metil-2’- naftil]-6-heptenoát (17. számú vegyület) előállítása Előbb az 1. példa 6. lépése szerint, utána a 10. példa 10. lépése szerint, s ezt követően az 1. péda 8.-10. lépései szerint járunk el. Az egyes lépésekben kapott közbenső termékek a következők. 10. lépés: Az első reakcióból elkülönített termék olvadáspontja 115-118 °C. A második reakicó termékének olvadáspontja 104- 107 °C. 11. lépés: A termék olvadáspontja 143-147 °C. 12. lépés: A termék olvadáspontja 89-92 °C. 13. lépés: A termék (azaz a 17. számú vegyület) olvadáspontja 121-124 °C. A főtennék (az eritro-termék) racém keverék, amely két optikailag tiszta entantiomene rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi ez előnyösebb. Az emro-termékben kis mennyiségű (5 %-nál kevesebb) freo-racemát van jelen, amely a 3R,5R és 3S,5S izomerekre rezolválható, ezek közül az előbbi az előnyösebb. Nem-sztereoszelektív redukció alkalmazása megközelítően egyenlő mennyiségben eredményezi mind a négy sztereoizomert. 15. példa en'íro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[r-(4”-fluor-fenil)-3’metil-2’-naftil]-6-hepténsav- nátriumsó előállítása (18. számú vegyület) A 2. példában leírt módszerhez hasonlóan járunk el; a nátriumsót elkülönítjük, op.: 222-226 °C (bomlás közben). A kapott termék m'fro-komponense, az eritro-racemát két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi az előnyösebb. Az eritro-termék kis mennyiségű (5 %-nál kevesebb) rreo-racémátot tartalmaz, amely a 3R,5R és 3S,5S izomerekre rezolválható; ezek közül az előbbi az előnyösebb. 16. példa Etil ír/7ro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-etil-r-(4”-fluorfenil)-2’- naftil]-6-hepteonát (19. számú vegyület) előállítása 1 lépés: 2- [3 ’ -Etil-1 ’ -4-fluor-fenil)-2’-naftil]-4,4-dimetil-2 -oxazolin előállítása [CB reakció; (XXXIIe) képletű vegyület] E vegyületet a (XXXIIb) képletű anyagból kiindulva a 14. példa 8. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 106-109 °C. 2.-6. lépések: Etil eritro (E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-etil-r-(4”-fluorfenil)-2’- nafitil]-6-heptenoát (19. számú vegyület) előállítása Előbb az 1. példa 6. lépése szerint, utána a 10. példa 10. lépése szerint, ezt követően az 1. példa 8.-10. lépései szerint járunk el. Az egyes lépésekben kapott közbenső lépések a következők. 2. lépés: A termék olvadáspontja 200 °C (bomlás közben). 5. lépés: A termék olvadáspontja 92-98 °C. 6. lépés: A termék (azaz a 19. számú vegyület) olvadáspontja 105-106 °C. A főtermék (az eritro-termék) racém keveréke, amely két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható: ezek a 3R,5S és a 3S,5R izomerek, amelyek közül az előbbi ez előnyösebb. Nem- sztereoszelektív redukció alkalmazása megközelítően egyenlő mennyiségben eredményezi mind a négy sztereoizomert. 17. példa en'íro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[l’-(4”-fluor-fenil)-3’-etil-2’- naftilj-6-hepténsav és nátriumsójának az előállítása (20. és 21. számú vegyület) A 2. példában leírt módszerhez hasonlóan járunk el, a közbenső termékként kapott nátriumsó elkülönítése nélkül. Az izomerek elválasztását a 16. példa szerint végezzük. Kitermelés: 95 %. 18. példa (E)-/ra/m-4-Hidroxi-6- {2 ’-[3”-etil-1 ”(4”’-fluor-fe - nil)-2”-naftil]-etenil}- 3,4,5,6-tetrahidro-piran-2-on előállítása (22. számú vegyület) E vegyületet a 3. és 12. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 118-122 °C. Az izomerek elkülönítésére vonatkozóan lásd a 3. példát (a ciszracemát mennyisége körülbelül 9 %). Kitermelés: 63 %. 19. példa emro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[l’-4”-fluor-fenil)-3’-eti - l-2’-naftilj-6-hepténsav- nátriumsó előállítása (21. számú vegyület) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
