199769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalonolakton-analógok és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199769 B 2 A találmány tárgya eljárás a mevalonolakton naftalin- és tetrahidronaftalin-analógjainak és azok származékainak, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. E vegyületek újak, és elsősorban a vér lipidszintjének csökkentésére és ateroszklerózis elleni szerekként alkalmazhatók. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a két Ro csoport együttesen egy -(CH2)4- vagy egy -CH=CH-CH=CH- csoportot jelent; Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom magy 1-5 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport; R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; Ría jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; X jelentése -(CH2)n- vagy (E)-CH=CH-csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3; Z jelentése (Ha) vagy (Hb) képletű csoport, amelyben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az X-Z csoport és az R4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport egymáshoz képest orto-helyzetet foglalnak el - szabad sav vagy annak 1-4 szénatomos alkilésztere, 5-laktonja vagy sója alakjában. Sóforma esetén R7 jelentése valamilyen kation. Ha a Z csoport laktonformában van jelen, akkor ez egy (Hb) általános képletű S-lakton. A továbbiakban „lakton” 8-laktont jelent. A 4 255 444 sz. USA-beli szabadalmi leírás olyan 3,4,5,6- tetrahidro-2H-piran-2-on-származékokat ismertet, amelyek 6-os helyzetben egy Z-A csoporttal vannak helyettesítve, ahol A jelentése alkilén- vagy alkenilén-csoport, és Z aril- vagy aril- oxi-csoportot jelent. Azokat a megfelelő vegyületeket, amelyek a Z-A csoporthoz kapcsolódva 4-alkoxi-karbonil-l,3-dihidroxi-butil- csoportot tartalmaznak, a 4 248 889 számú USA-beli szabadalmi leírás biológiailag hatásos vegyületekként ismerteti, amelyek pirán-2-on-származékok szintézisében közbenső termékekként is használhatók. Amikor Z jelentése arilcsoport, csupán fenil-, naftil- és tetrahidronaftil-csoportokat ismertetnek; e csoportok szubsztituálatlanok vagy halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva. Egyik szabadalmi leírás sem tesz javaslatot a jelen bejelentésben ismertetett típusú vegyületekre. A találmány szerinti - például az (I) általános képletű vegyületek sói elsősorban azok gyógyászati szempontból alkalmas sói. Gyógyászati szempontból alkalmas ilyen sók például az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók, valamint az ammóniumsók. Az X-Z és az Rí szubsztituens, valamint az R4 szubsztituenst viselő fenilcsoport az 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetek bármelyikében kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy az X-Z csoport és az R4 szubsztituenst viselő fenilcsoport egymáshoz képest orto-helyzetben kötődnek. Amennyiben erre vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk, akkor az (I) és (H) általános képletű vegyületek, illetve csoportok, valamint azok alcsoportjai az összes formákat jelentik. Az (I) általános képletű vegyületek két csoportra, mégpedig az (IA) és (IB) általános képletű vegyületek csoportjára oszthatók, ahol Ri, R4, R5, Ria, X és Z jelentése a fentiekben meghatározott. Az (IA) általános képletű vegyületek két alcsoportra oszlanak; az (IAa) általános képletű vegyületek csoportjában Z olyan (II) képletű csoportot jelent, amely nem lakton-alakú; az (IAb) általános képletű vegyületek csoportjában Z jelentése (Db) képletű csoport. Ehhez hasonlóan az (IB) általános képletű vegyületek is két alcsoportra oszlanak: az (IBa) általános képletű vegyületek csoportjában Z olyan (II) képletű csoportot jelent, amely nem lakton-alakú; az (IBb) általános képletű vegyületek csoportjában Z jelentése (Hb) képletű csoport. A fentebb említett négy alcsoport mindegyike további három altípusra osztható: az első altípusba tartoznak azok a vegyületek, ahol az X-Z csoport az 1-es és az R4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport a 2-es helyzetben kötődik [(IAal), (IAbl), (IBal) és (IBM) általános képletű vegyületek]; a második altípusba tartoznak azok a vegyületek, ahol az X-Z csoport a 2-es és az R4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport az 1-es helyzetben kötődik [(IAa2), (IAb2), (IBa2 és (IBb2) általános képletű vegyületek]; végül a harmadik alcsoportba tartoznak azok a vegyületek, ahol az X-Z csoport a 2-es és az R4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport a 36-os helyzetet foglalja el [(IAa3), (IAb3, (IBa3) és (IBb3) általános képletű vegyületek]. A szakember számára nyilvánvaló, hogy valamennyi (I) általános képletű vegyület (és ezek összes alcsoportja, illetve altípusa) legalább két aszimmetriacentrumot tartalmaz [ilyen aszimmetriacentrum például a (Ha) általános képletű csoportban az a két szénatom, amely a hidroxilcsoportokat hordozza, és a (üb) képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó, valamint a szabad vegyértékkel rendelkező szénatom]. Ennek következményeként a két aszimmetriacentrumot tartalmazó valamennyi vegyületnek négy sztereoizomer (enantiomer) alakja van (két racemát, azaz diasztereomer pár). A csupán két aszimmetriacentrumot tartalmazó előnyös vegyületek esetében e négy sztereoizomer jelölése: R, R; R, S; S, R; és S,S enantiomerek. Mind a négy sztereoizomer előállítása a találmány tárgyát képezi. A szubsztituensek természetétől függően további aszimmetrikus szénatomok is jelen lehetnek, és az ebből eredő izomerek és keverékeik szintén a találmány tárgyát képezik. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek csupán két aszimmetriacentumot (ami négy sztereoizomer lehetőségét jelenti) tartalmaznak. Rl előnyösen Rí’ csoport, ahol Rf jelentése hidrogén- vagy klóratom, vagy aszimmetriacentrumot nem tartalmazó, 1-5 szénatomos alkilcsoport; még előnyösebben Rí” csoport, ahol R” hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; és legelőnyösebben Rí’” csoport, ahol Rí’” hidrogénatomot, 1-2 szénatomos alkil- vagy izopropilcsoportot jelent. Ha Rí (illetve Rí’, Rt”, Rí’”) jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor az (IAa2), (IAb2), (IBa2) és (IBb2) általános képletű vegyületek csoportjában előnyösen 3-as helyzetben kapcsolódik. Ha R4 jelentése alkilcsoport, akkor ez előnyösen 1-3 szénatomos alkil- vagy n-, izo- vagy tercier-butil-csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
