199764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxilcsoport és szénizotópot tartalmazó szén-dioxid között lejátszódó cserereakció katalízisére
1 HU 199764 B 2 A találmány tárgya eljárás karboxilcsoport és szénizotópot tartalmazó 14C szén-dioxid között lejátszódó cserereakció katalízisére, amellyel a reakcióidő és hőmérséklet az ismert eljárásokkal elérhető reakcióidőhöz és hőmérséklethez képest jelentősen lecsökkenthető, és a nC jelzéstechnikai igényei is kielégíthetők. A szénizotóppal jelzett vegyületek széles körben kerülnek alkalmazásra a szerveskémiai, biokémiai illetve az új gyógyszerek bevezetését megelőző vizsgálatok során. Újabban a PTC (positron computed tomograph) kifejlesztésével a rövid (20,4 perc) felezési idejű, pozitron-sugárzó "C izotópot tartalmató szerves vegyületek a diagnosztizálható patológiás esetek körének jelentős kiterjesztését teszik lehetővé, (pl. az infarktus helyének pontos meghatározását karboxilcsoporton nC-izotóppal jelzett palmitinsav felhasználásával). A kereskedelemből beszerezhető izotópkészítmények (Ba14C03, K14CN, illetve a ciklotronban képzelő nC02)által adott lehetőségek alapján a jelzéstechnikai eljárások többsége karboxilcsoporton szénizotóppal jelzett karbonsavak szintézisével végezhető el. A karboxilcsoport és a szén-doixid között lejátszódó cserereakció felismeréséből került kifejlesztésre a 161.690 Isz. magyar szab. leírással ismertetett jelzéstechnikai eljárás a karboxilcsoporton szénizotóppal jelzett karbosavak szintézisére. Ugyancsak a karboxilcsoport és a szén-dioxid között cserereakció lejátszódási folyamatát ismerteti Szabolcs A., Szammer J., és Noszkó L. szerzők „A NEW METHOD FOR THE PREPARATION OF CARBOXIL- LABELLED ALIPHATIC CARBOXILIS ACIDS” c. tamulmány, (Tetrahedron, 30, 3648 (1987)). A napjainkban is legkorszerűbbnek tűnő megoldás hiányossága, hogy a reakcióidő 1-1,5 óráig is eltarthat, és a reakcióhoz szükséges hőmérséklet a 400 °C-t is meghaladja. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az alifás karbonsavak alkálisói és CO2 között lejátszódó cserereakció katalitikus mennyiségű malonsav alkálisó jelenlétében alacsonyabb hőmérsékleten gyorsabban játszódik le. Ezen felismerésre épülő eljárásunkkal lehetőséget nyújtunk a cserereakció szélesebbkörű jelzéstechnikai alkalmazására, beleértve a rövid felezésidejű szénizotópot tartalmazó, 11C02-ből kiinduló radioaktív preparátumok előállítását is. A fentebb említett felismerés alapján a karboxilcsoport és szénizotópot tartalmazó szén-dioxid között lejátszódó cserereakció idejét és hőmérsékletét úgy csökkentjük, hogy a szénizotóppal jelezni kívánt R1R2CHOOM általános képletű alifás karbonsav sóhoz, ennek 1-10 mól % mennyiségében R2CH(COOM)2 általános képletű malonsav sót vagy C6H5CH2COOM általános képletű alkáli- fenilacetátot adagolunk, ahol Rl jelentése: hidrogénatom vagy 1-17 szénatomos alkilcsoport R2 jelentése: hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport M jelentése: nátrium vagy kálium A cserereakciót 250-350 °C-on 20-40 perces reakcióidővel végezzük. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példákkal ismertetjük. 1. példa Egy csiszolattal ellátott 8 cm3-es üveg bombacsőbe bemértünk 0,98 g (10 mmol) K-acetátot és 0,09 g (0,5 mmol) dikáliummalonátot tartalmazó sókeveréket. A bombacsövet egy vákuumrendszerhez csatlakoztattuk, és cseppfolyós levegővel ráfagyasztottunk 0,197 g (1 mmol) Ba 14CC>3-ból (fajl.akt.: 400 kBq/mmol) felszabadított 14CÚ2-ot, majd a bombacsövet leforrasztottuk, és egy 350 °C-os fémfürdős termosztátban 20 percig melegítettük. Ezt követően a bombacsövet lehűtöttük, cseppfolyós levegővel lefagyasztottuk, és megnyitottuk. A reakcióelegyet 5 ml vízben feloldottuk, HCL-el semleges pH-ra savanyítottuk, és 10 ml-es normál lombikban jelig feltöltöttük. Ennek 1 ml-éből p-Br-fenacil-észtert választottunk le („a” minta), további 1 ml-éhez 0,100 g radioaktív káliumacetátot adtunk, ezt követően ebből is p-Br-fenacilészter származékot készítettünk („b” minta). A p-Brfenacil-acetát mintákat vizes alkoholból átkristályosítottuk, (o.p.: 86 0C). A minták radioaktivitását Packard model 2650 készülékkel határoztuk meg, melyeknek értékei:„a” mintában: 16 kBq/mmol; „b” mintában: 8,1 kBq/mmol. Az „a” minta radioaktivitási értékéből adódóan a cserélődés mértéke az egyensúlyi eloszlás 48 %-át éri el, ugyanakkor a kémiai termelés, (izotophigulás alapján a „b” minta radioaktivitási értékből számolva) 100 %-nak adódott. Azonos körülmények között, adalékanyag (katalizátor nélkül végezve a reakciót), karboxilcsoport cserélődés nem játszódott le. 2. példa Az előző példával analóg módon 0,98 g K-aceátot (10 mmol) és 0,0870 g K-fenilacetátot (0,5 mmol) tartalmazó sókeverékre cseppfolyós levegővel ráfagyasztottunk 0,197 (1 mmol) Ba14C03-ből ífajlagos aktivitása: 400 kBq/mmol) felszabadított l4C02-ot. A bombacsövet leforrasztottuk, és 340 °C-on 30 percig melegítettük. A reakció maradékát az 1. példában ismertetett módon feldolgoztuk, az ott leírtakkal analóg módon nyert radioaktivitási értékek: „a” mintában: 17,74 kBq/mmol, „b” mintában: 8,50 kBq/mmol. Ezekből a cserélődésre kapott érték: 51 %, míg a kémiai termelés 96 %-osnak adódott. 3. példa 1,100 (10 mmol) K-propionát és 0,0970 g (0,5 mmol) metilmalonsav dikáliumsó keverékére 1 mmol 14C02-ot (fajlagos aktivitása: 400 kBq/mmol) fagyasztottunk. A reakcióelegyet 350 °C-on 20 percig melegítettük. Az előzőekben ismertetett analóg feldolgozást követően nyert p-Br-fenacil-propionát (o.p.: 63 ”C) minták radioaktivitási értékei: „a” mintában: 13,24 kBq/mmol; ”b” mintában 6,68 kBq/mmol. ( Az 1 ml-es aliqvort részt 0,1100g radioinaktiv K- propionáttal hígítottuk.) így a cserélődés mértéke 40 %-osnak, míg a kémiai termelés 100 %-osnak adódott. 4. példa 0,830g (10 mmol) Na-acetát és 0,0740 g (0,5 mmol) dinátriummalonát keverékét 1 mmol *4C02 (fajlagos aktivitása: 400 kBq/mmol) jelenlétében a fentebb leírtakkal analóg módon 350 °C-on 30 percig melegítettük. A feldolgozást követően „a” mintában: 10,0 kBq/mmol; az aliqvort részt 0,0830 g radiöak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
