199688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azitromicin és 4"-epi-analógját tartalmazó, protozoaellenes gyógyászati készítmények előállítására
HU 199688 B felelő módosítása útján állíthatunk elő 100 mg, 125 mg, 375 mg vagy 500 mg azitromicint tartalmazó kapszulákat. A 4”-epi-azitromicint tartalmazó kapszulákat hasonló módon állítjuk elő, mégpedig úgy, hogy az azitromicin helyett (a szabad bázisra számítva) azonos tömegű, megfelelő hatóanyagot használunk. 4. példa Orálisan adagolt, 250 mg azitromicint tartalmazó tabletták előállítása Az alábbi összetevőket pontosan lemérjük, egyesítjük és egy alkalmas berendezésben félórán át keverjük: azitromicin-dihidrát (vízmentes bázisra számítva: 13.485,0 g) 14.245,0 g kalcium-hidrogén-foszfát 22.205,0 g AC-DI-SOL (karboxi-metil-cellulóz-nátrium-só) 1.620,0 g magnézium-sztearát 1.242,7 g. A keveréket egy No. 3 jelzésű, 3,18 mm vastag lemezzel és előreállított vágófelülettel felszerelt Fitzpatrick D jelzésű aprítóberendezésben, percenként 3600-as fordulatszámmal megőröljük, majd további félórán át keverjük. Az így kapott, megőrölt keverékhez (súlya: 39.192 g) hozzáadunk további 783,8 g magnézium-sztearátot, és a keveréket további 5 percig homogenizáljuk. Ezután száraz granulálási végzünk az előző példában leírt módon, a kapott anyagot a jelen példában, fent leírt módon újra megőröljük, és 5 percig homogenizáljuk. Ezután az így kapott, granulált keverékhez (súlya: 39.445 g) hozzáadunk további 394,5 g magnézium-sztearátot, a keverést további 5 percig folytatjuk, és végül az így előállított keveréket egy kényszeradagolás, 812,8 mm X 15,9 mm méretű, ovális alakú felső és alsó bélyegzővel felszerelt, Kilüan-féle tablettázógépen 787 mg ± ±37 mg egyedi súlyú, és legalább 250 mg, de legfeljebb 275 mg azitromicin hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük. 5. példa A vénába vagy izomba adható azitromicin-injekció készítése Steril körülmények között, és steril, részecskéktől mentes berendezést és összetevőket használva egy keverős lombikba bemérünk 10.949 g injekcióhoz való vizet. Hozzáadunk 494,4 g vízmentes citromsavat, és keverés útján feloldjuk. Egy másik lombikban 310 g nátrium-hldroxidot feloldunk 690 g vízben. Ez utóbbi oldat egy 755 g súlyú részletével a citromsav-oldat pH-ját 1,63-ról 5,09± ±0,02-re állítjuk. A kapott elegyhez hozzáadunk 670,0 g azitromicin-dihidrátot (amely 642,5 g vízmentes bázissal egyenértékű), majd az elegy pH-ját további 4,0 g nátrium-hidroxid-oldattal 6,60±0,l-re állítjuk. Ezután hozzáadunk 6.076,5 g vizet, és így a kapott oldat végső, teljes súlya: 18.948,9 g. Kívánt esetben az oldatot ebben a fázisban sterilre szűrjük, ehhez egy millipore-szűrőt hasz7 nálunk. Ezután 50 ml térfogatú, szilícium-dioxidban dús üvegből készült fiolákba egy töltőgép segítségével 15,06 g ± 0,45 g fenti oldatot töltünk, a fiolákat szürkeszínű teflor dugókkal lazán lezárjuk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk, ily módon a lezárt fiolák 51 mg±l,5 mg, fagyasztva szárított, szilárd anyag formájú azitromicint tartalmaznak. Az intramuszkuláris (izomba adott) vagy intravénás (vénába adott) injekciós oldat elkészítése céljából egy fecskendővel a dugón keresztül 10 ml injekcióhoz való vizet adunk a fiolába, és rázogatás útján újra feloldjuk a fagyasztva szárított szilárd anyagot. Ezután a fiola teljes tartalmát felszívjuk a fecskendőbe, és intravénásán vagy intramuszkulárisan beadjuk. 6. példa Nedvszívó azitromicin-monohidrát Lényegében a Kobrehel és munkatársai által a 4,517,359 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett metilezési eljárást, továbbá a Bright által a 4,474,768 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett kristályosítási eljárást alkalmazva, 100 g (0,218 mól) 9-dezoxo-9a-aza-9a-homo-eritromicin A-t (korábbi nevén: 1l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A) keverés közben feloldjuk 400 ml kloroformban. Az oldathoz 4—5 perc alatt hozzáadunk 10,4 ml (0,436 mól) 98%-os hangyasavat és 16,4 ml (0,349 mól) 37%-os formaldehid-oldatot. Az elegyet 20 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Utána 400 ml vízzel hígítjuk, és pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10,5- -re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, és kétszer 100 ml tiszta kloroformmal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, csökkentett nyomáson 350 ml térfogatra betöményítjük, majd kétszer 450 ml etanollal hígítjuk, és mindkét alkalommal 350 ml térfogatra betöményítjük. A maradék oldatot végül 1 óra. alatt 1000 ml vízzel hígítjuk, mégpedig oly módon, hogy a termék kiválásának kezdetekor az adagolást negyed órára félbeszakítjuk, ez körülbelül 250 ml víz beadagolása után következik be. A vizes hígítás után a cím szerinti vegyületet kiszűrjük, és 24 órán át 50°C hőmérsékleten, levegőn szárítjuk. Ily módon 85 g terméket kapunk, op.: 136°C. A differenciál termoanalízis (fűtési sebesség: 20°C/perc) endoterm átalakulást jelez 142°C-nál. A termogravimetriás analízis (fűtési sebesség: 30°C/perc) szerint 100°C-on 2,6% tömegveszteség, és 150°C-on 4,5% súlyveszteség következik be. A termék víztartalma: 3,92%, etanol-tartalma: 1,09%. Analízis a C38H72N2012 képlet alapján (az etanol- és víztartalom figyelembevételével): számított: C: 58,46, H: 9,78, N: 3,74, alkoxi: 4,67; talált: C: 58,40, H: 9,29, N: 3,50, alkoxi: 4,52%. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
