199687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin E1-származékokat tartalmazó transzkután gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199687 B Az £1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények használhatók továbbá gyomor- és bélfekélyek és bőrfekélyek kezelésére. A gyomor-bél-fekélyek tipikus példái a gyomorfekély, a nyombélfekély és a fekélyes vastagbélgyulladás (Crohn-féle betegség). A bőrfekély tipikus példája a lábszárfekély. Az (I) általános képletű vegyületek sejtvédő hatásúak. A sejtek káros ingerekkel szemben fokozott ellenállást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók még vérömlenyek (haematomák), elsősorban felületi vérömlenyek kezelésére. A gyógyszerkészítmények előállítását hagyományos módszerekkel végezzük. A transzkután beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására az (I) általános képletű vegyületeket keverhetjük egy géllel, kenőccsel vagy folyékony töltőanyaggal, különböző oldószerek és stabilizátorok alkalmazásával vagy ezek nélkül. Az alkalmazott kiszerelési formák: permetek, tubusok, ampullák és egyedi dózisok. A bőrre alkalmazva, adott esetben egy másik felszívódó kenőccsel együtt, a hatóanyag felszívódik. Az (I) általános képletű vegyületek stabilizátorokkal és oldószerekkel vagy ezek nélkül tapaszra is felvihetők és mint ilyenek alkalmazhatók. Az etil-észter átalakulását PGE1 vegyületté az emberi szervezetben a következőképpen demonstráltuk: egy izotóppal jelzett PGE1- -etil-észtert a fent leírtak szerint alkalmaztunk. A vizeletben lévő, izotóppal jelzett anyagcseretermékeket nagynyomású folyadék-kromatográfiával elkülönítettük és retenciós idejüket összehasonlítottuk a PGE1 fő anyagcseretermékének (7a-hidroxi-5,l 1-diketo-tetranorproszta-l,20-dionsav) retenciós idejével. Azt találtuk, hogy a PGE1-etil-észter beadása után a fő anyagcseretermék azonos volt azzal, amit a PGE1 beadása után kaptunk. Ez azt bizonyítja, hogy a PGE1 etil-észter a PGE1 előterméke (pro-drug). A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa Prosztaglandin El-etil-észter előállítása 500 pg (1,31 pmól) PGE 1-hez 500 pl etanolban, keverés és hűtés közben feleslegben vett diazoetánt adunk dietil-éterben (17 mg/ /ml; 0,3 mmól). Ezután a reakciókeveréket kivesszük a hűtőből és addig keverjük, amíg eléri a szobahőmérsékletet, majd még 30 percig keverjük. A feleslegben lévő diazoetánt és az etanolt szobahőmérsékleten, nitrogénárammal eltávolítjuk. A terméket nagynyomású folyadék-kromatográfiával (RP 18) tisztítjuk. Hasonló módon reagáltatunk 500 pl etanolban oldott 500 pg 6-keto-PGEl-et feleslegben vett diazoetánnal, dietil-éterben. Az 3 észtert nagynyomású folyadék-kromatográfiával (RP 18) tisztítjuk. 2. példa 25Ô pg prosztaglandin El-etil-észtert, izotóppal jelzett PGE 1-etil-észterrel 250 pl etanolban oldva, 2 g alábbi összetételű gél-töltőanyagba bedolgozunk. A gélt a felső karon alkalmazzuk és 1 percig abba bedörzsöljük. A bedörzsölés helyét műanyagfilmmel lefedjük. Egy hét múlva 250 pg prosztaglandin El-et, izotóppal jelzett PGE 1-el 250 pl etanolban oldva, 2 g alábbi összetételű gél-töltőanyaggal keverünk. Ezt a gélt is a felső karon alkalmazzuk és 1 percig abba bedörzsöljük. A felszívódott mennyiséget úgy mérjük, hogy a vizeletben meghatározzuk az izotóppal jelzett prosztaglandin-anyagcseretermékeket. E célból a teljes vizeletmennyiséget részletekben összegyűjtjük, a kezelés megkezdésének időpontjától. 4 órával a kezelés után a műanyagfilmet eltávolítjuk és a gél feleslegét letöröljük. Amint az az 1. ábrán látható, a PGE1-etil-észter felszívódási arányi világosan láthatóan jobb volt (23%), mint a PGEl-é (körülbelül 4%). A gél-töltőanyag összetétele a következő: izopropanol 40,0 g diizopropil-adipát 0,5 g carbopol 940 2,0 g trometamol 1,91 g tisztított víz 100,0 g-ra Az izopropanol etanollal is helyettesíthető. A vizet, az alkoholt és a diizopropil-adipátot összekeverjük, ebben a keverékben a carbopolt diszpergáljuk és hagyjuk duzzadni. A gélt' vizes trometamol-oldattal semlegesítjük. 4 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű prosztaglandin El-származékot — a képletben R, hidrogénatom vagy a szénatommal karbonilcsoportot képez és R2 1—4 szénatomos alkilcsoport — tartalmazó, transzkután beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű prosztaglandin El-származékot hordozó- vagy más segédanyaggal együtt transzkután alkalmazásra megfelelő gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű prosztaglandin-El-származékot alkalmazunk, amelynek képletében R2 etilcsoport. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű prosztaglandin-El-származékot alkalmazunk, amelynek képletében R, hidrogénatom. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 3
