199686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás liofilizált, vagy csapadékként leválasztott cefalosporin diion forma és só kombináció előállítására
HU 199686 B steril szűrőt alkalmazva, majd az oldatot ampullákba töltjük és az ampullákat liofilizáló tálcákra helyezzük, amiket a liofilizálóba helyezünk. A fagyasztást —30°C-----40°C-on végezzük körülbelül 4 óra — körülbelül 16 óra időtartamig, majd körülbelül 1,3— 13 Pa vákuum alá helyezzük és a hőmérsékletet 15—20 óráig — 10°C — —20°C értéken tartjuk. Ezt követően a hőmérsékletet 40— 60 óráig 20—30°C-ra emeljük és a kondenzáló szublimátumot például —40°C------60°C-os kondenzátorban gyűjtjük. Korábban leírtuk, hogy a találmány szerinti eljárás másik íoganatosítási módja szerint a kevert formált alakot koszolvens segítségével történő csapadék leválasztással állítjuk elő a diionos forma és a só vizes oldatából. Ez az eljárás könnyen végrehajtható például aszpetikus körülmények között, vizes oldatot készítve a lioíilizálási eljárásnak megfelelően, majd liofilizálás helyett egy az anyagokat nem oldó oldószert hozzákeverve, amely csapadékként leválasztja a diionos forma-só komplexet, és a csapadékot elválasztva majd szárítva. Általános esetben szabadon eldönthető, hogy a diionos forma és a só oldatát adjuk-e a nem oldó oldószerhez vagy fordítva. A csapadék könnyen elválasztható, például steril vákuumszűrő berendezés alkalmazásával. A szárítást könnyen végrehajthatjuk nagyvákuumos szárítóberendezésben, például 40—60°C-on. A nem oldó oldószer előnyösen aceton vagy izopropanol, de bármely más gyógyszerészeti leg megfelelő oldószer alkalmazható, amelyekben a diionos forma és a só nem oldódik és amellyel reakcióba sem lép. A találmány szerinti eljárással előállított keverékek injektálható alakká alakíthatók, azt steril vízzel és/vagy fiziológiás sóoldattal hígítva, és így olyan formált alakot állítunk elő, amelyben a diionos forma alapkoncentrációja körülbelül 1 mg/ml — körülbelül 400 mg/ml érték nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint, — előnyösen 2,5 mg/ml — 250 mg/ml érték. Az előnyös 250 mg/ml-es koncentrációjú hígítást steril injektálható U.S.P. vizet alkalmazva készítjük, és amennyiben további hígításra van szükség, 0,9%-os nátriumklorid injektálható U.S.P. oldatot alkalmazunk. Az intramuszkuláris vagy intravénás alkalmazásra felnőtt ember esetében a hatásos dózis körülbelül 750 — körülbelül 3000 mg/nap osztott dózisokban. A találmány szerinti eljárással előállított keverékeket előnyösen száraz por formában szállítjuk és tároljuk szokásosan alkalmazott hűtőszekrény körülmények (például 4°C) között, amely kezelés mellett legalább i—2 évig megőrzik aktivitásuk több mint 90%-át. Könynyen átalakíthatok injektálható alakká újraoldással, amelyet például a nővér vagy az orvos végez el közvetlenül az alkalmazás előtt. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 5 4 I. példa A diionos forma:nátriumkiorid 1:1 komplex előállítása és tesztvizsgálata Egy keverővei ellátott tartályba 800 ml vizes oldatot adunk, amely 250 g diionos formát tartalmaz. A tartályba keverés közben közepes sebességgel 30,41 g nátriumkloridot adagolunk, ami a diionos forma:nátriumklorid mólarány 1:1 értékéhez szükséges. A térfogatot U.S.P. injektálható vízzel 1 literre egészítjük ki. Az oldatot 15 percig keverjük, ezután az 5—10 percenként vett mintákban oldatlan csapadék már nem található. A kapott oldatot rozsdamentes acél nyomásálló edénybe visszük és ebből nitrogéngáz nyomást alkalmazva előszűrőből és sterilizáló szűrőből álló sterilizáló szűrőberendezésen nyomatjuk keresztül, majd egy tiszta, sterilizált tartályban gyűjtjük. Ezután 4 ml részletekben (1 g diionos forma aktivitás) 10 ml-es üvegfiolákba töltjük aszeptikus körülmények között. A megtöltés után a fiolákat liofilizálási zárakkal lazán lezárjuk, majd liofilizáló tálcákra helyezzük. A tálcákat liofilizálóba helyezzük, ahol a terméket 4 óráig —30°C — —40°C-on fagyasztjuk. Ezután a liofílizálóra felszereljük a kondenzálót és —60°C±3°C értékre állítjuk be. A fagyasztást leállítjuk. Amikor a kondenzátor hőmérséklete'eléri a —50°C-ot, a vákuumszivattyút bekapcsoljuk. Amikor a vákuum szintje eléri a 200 mikron értéket, a köpeny hőmérsékletét — 13°C±3°C értékre állítjuk és ezt a hőmérsékletet 16—18 óráig fenntartjuk. Ezután a fűtőköpeny hőmérsékletét -f-25°C-ra állítjuk be és a -j-25°C±2°C hőmérsékletet 48 óráig fenntartjuk. A liofilizálót ezután kikapcsoljuk és az ampullákat eltávolítjuk. A termék amorf szilárd anyag, amely diionos forma:nátriumklorid 1:1 komplex. Elemanalízis a CI9H24N605S2ClNa képlet alapján: számított: C 42,34; H 4,49; N 15,59; S 11,90; H20(KF), nincs; Na (szulfát hamu) 4,27; Cl 6,58; mért: (vízre korrigált) C 41,96; H 4,57; N 14,73 S 12,28; H20 (KF), 1,80; Na (szulfát hamu) 3,15; Cl 6,85. A diionos forma és a jelen termék infravörös spektrumában nincs jelentős különbség. Azonban a DSC (differenciál pásztázó kalorimetriás) vizsgálatban a bomláspont exoterm 197,4°C, amely jelentősen eltér a diionos forma (173,84°C) értékétől, ami azt jelzi, hogy a jelen vegyület eltér a diionos formától. Lényegében ugyanezt a terméket állítjuk elő a diionos forma és nátriumklorid vizes oldatát tartalmazó tiszta sterilizált tartályba 10—20 térfogat mennyiségű izopropanolt adva és a terméket csapadékként leválasztva. A csapadékot vákuumszűréssel leszűrjük, izopropanollal mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. Lényegében száraz formát kapunk. Az előállított termék széles spektrumú aktivitását vizsgálva a minimális gátló kon-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
