199683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapító, lázcsillapító, gyulladásgátló, antianginás és/vagy antioxidáns hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU 199683 B Találmányunk tárgya eljárás fájdalomcsillapító,, lázcsillapító, gyulladásgátló, antianginás és/vagy antioxidáns hatású gyógyászati készítmények előállítására. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények különösen értékes fájdalomcsillapító, lázcsillapító, gyulladásgátló, antianginás és/vagy antioxidáns hatást mutatnak. Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű 2,4-diamino-5-(helyettesített benzilj-pirimidint (mely képletben R, és R2 jelentése azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, hidroxil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxi-, 2— 6 szénatomos alkenil-oxi vagy fenil-(1—3 szénatomos alkoxi)-csoport; vagy R,ésR2együtt 1—2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek; azzal a feltétellel, hogy R, és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű és azzal a további feltétellel, hogy R, és R2 jelentéséből a 3,4-dimetoxi-helyettesítés kizárt), vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos segédanyagokkal összekeverve fájdalomcsillapító, lázcsillapító, gyulladásgátló, antianginás és/vagy antioxidáns hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Ismeretes, hogy az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek (957 793 sz. angol szabadalmi le.'rás, 308 727 sz. osztrák szabadalmi leírás, 2 165 363 sz. DOS). Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a referens anyagként felhasznált indometacin terápiás szélességét a fájdalomcsillapító hatás terén egy, illetve két nagyságrenddel felülmúlják. Ezt a hatást acetilszalicilsav mértékű lázcsillapító hatás és a referens anyagokkal azonos vagy két nagyságrenddel erősebb antioxidáns hatás egészíti ki. Az (I) általános képletű vegyületek gyomornyálkahártya károsodást még toxikus dózisban sem okoznak. A vegyületek többsége a prenilamin hatását meghaladó antianginás hatást mutat patkányon. Az (I) általános képletű vegyületek ismert antibakteriális hatásából a találmányunk szerint talált fájdalomcsillapító, lázcsillapító, gyulladásgátló, antianginás és antioxidáns hatás nem következik előrelátható módon. Ennek alátámasztására hivatkozunk Goodman and Gilman: „The Pharmacological Basis of Therapeutics" c. könyvére (MacMillan, New York 1985). E szakkönyvben a gyulladásgátlók között antibakteriális szerek nem szerepelnek, illetve az antimikróbás szerek tárgyalásánál e gyógyszerek esetleges poten1 ciális gyulladásgátló hatását még mellékhatásként sem említik meg. Ismeretes továbbá, hogy a bakteriális fertőzés gyulladást okoz. A gyógyászatban használt gyulladásgátlók azonban nem bakteriális eredetű gyulladások, hanem olyan állapotok esetében alkalmazhatók, amelyekben a mikróbás eredet nem bizonyítható, típusosán reumás arthritis. Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatásmechanizmusa a trimetoprimhoz hasonlóan a bakteriális dihidrofólsav reduktáz enzim gátlásán alapul. Utóbbi hatása bakteriális enzimekre kb. 50.000- -szer erősebb, mint az emberi sejtekben levőkre. A fólsav-antagonista metotrexát nem rendelkezik gyulladásgátló hatással. Fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek szteoridális gyulladásgátlókra jellemző hatására a szakember a fólsav reduktáz enzimgátló hatásból nem következtethetett. Az (I) általános képletű vegyületek kü-> lönösen előnyös tulajdonságokkal rendelkező képviselői az alábbi származékok: 2.4- diamino-5- (4-inetoxi-benzil) -pirimidin 2.4- diamino-5- (3-metoxi-benzil) -pirimidin 2.4- diamino-5- (3,5-dimetoxi-benzil) -pirimidin 2.4- diamino-5-(2,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin 2.4- diamino-5-(2,3-dimetoxi-benzil)-pirimidin 2.4- diamino-5- (3,4-metiléndioxi-benzil) -pirimidin 2.4- diamino-5-(3-metoxi-4-etoxi-benzil) -pirimidin 2.4- diamino-5- (3-metoxi-4-alliloxi-benzil) -pirimidin 2.4- diamino-5- (3-metoxi-4-n-butoxi-benzil ) -pirimidin 2.4- diamino-5-(3-metoxi-4-metoxietoxi-benzil)-pirimidin 2.4- diamino-5- (3-metoxi-4-benziloxi-benzil) - -pirimidin 2.4- diamino-5- (3-metoxi-4-hidroxi-benzil) -pirimidin Az (I) képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas sói szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, illetve acetátok, maleátok, fumarátok laktátok, aszkorbinátok, stb.) lehetnek. A hidrokloridok különösen előnyösnek bizonyultak. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását az alábbi farmakológiai tesztekkel igazoljuk: 1.) Akut toxicitás-vizsgálat egéren Módszer: CFLP törzstenyészetből származó mindkét nembeli 18—23 g tömegű fehér egereken végeztük vizsgálatainkat, dózisonként 6—10 állattal. A vegyületek különböző dózisait Tween-80-nal készített szuszpenzióból per os adagoltuk, 20 ml/kg térfogatban. A kezelés után 14 napos megfigyelést végeztünk. Az állatokat műanyag dobozokban faforgács almon, szobahőmérsékletű helyiségben tartottuk. Az állatok csapvizet standard rágcsá-2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
