199682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású állatgyógyászati készítmény előállítására
HU 199682 B A találmány tárgya eljárás különösen tőgy- és méhgyulladás kezelésére alkalmas, szinergetikus hatású állatgyógyászati készítmény előállítására. A különféle állatfajok tőgy- és méhgyulladása jelentős gazdasági kárt okozhat. Például szarvasmarháknál a tejtermelés, illetve a szaporulat számottevő csökkenésével jár ez a különböző baktériumok által okozott gyulladásos folyamat. A tőgy- és méhgyulladás kezelésére jelenleg különféle antibakteriális szereket alkalmaznak, s általában helyi kezelést végeznek. Jóllehet magát a fertőzést baktériumok váltják ki, a kezelés folyamán gyakran fellép gombafertőzés, ezért igazán jó eredményt csak olyan állatgyógyászati készítmény biztosíthat, amely mind a Gram-negatív, mind a Gram-pozitív baktériumokra, mind a gombákra hat.. A gyakorlatban többnyire antibiotikumokkal végzik az állatok kezelését. A 6,9,18-trisz (2-amino-etil) -15-benzïl-21 -- [2,8-bisz(2-amino-etil) -5- ( 1-hidroxi-etil) -15- -metil-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadekán-amido] -3- ( 1 -hidroxi-etil) - 12-izobutil-1,4,7,10, 13,16,19-heptaaza-ciklotrikozán-2,5,8,l 1,14, 17,20-heptaon (polimixin B) és a 4-(dimetil- amino) -3,5,6,10,12,12a-hexahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidronaftacén-2-karboxamid (oxitetraciklin) szuszpenziójával mind a méhgyulladást, mind a tőgygyulladást kezelik. A készítmény azonban egyes baktériumfajtákra (például Staphylococcus aureus, Streptococcus zooepidermicus) alig hat. A 2,4-diamino-5- (2,6-diamino-2,6-didezoxi-beta-D-glukoziloxi) -6- [3-0- (2,6-diamino-2,6- -didezoxi-beta-L-időzi 1) -alfa-D-riboziloxi] -- (1R,2S,4R,5S,6S) -1 -ciklohexanol (neomicin) és az oxitetraciklin kombinációját méhpálca és tőgyínfúzió formájában alkalmazzák. Ezek az ismert készítmények alig hatnak a Gram-negatív baktériumokra. A 3- [ (5-nitro-furfurilidén) -amino] -2-oxazolidinont (furazolidont) tartalmazó, méhgyulladás kezelésére szolgáló méhpálca hátránya, hogy a hatóanyaga toxikus. D-( — ) -treo-2,2-Diklór-N- [2-hidroxi-1-- (hidroxi-metil) -2- (4-nitro-fenil) -etil] -acetamidot (klóramfenikolt) önmagában és N1-- (4,6-dimetil-pirimidinil) -szül fan il-amid dal (szulfa-dimidinnel) együtt is használnak a méhgyulladás kezelésére hab, illetve méhkapszula alakjában. E készítmények hátránya, hogy Gram-negatív baktériumokra gyakorlatilag nem hatnak. 6- [4- (Dimetil-amino)-3-hidroxi-6-metil-2- -tetrahidropiraniloxi] -14-etil-7,12,13-trihidroxi-4- (5-hidroxi-4-metoxi-4,6-dimetil-2-tetrahidropiraniloxi)-3,5,7,9,l 1,13-hexametil-l-oxa-2,10-tetradekán-dion-t (eritromicin) tőgyinfúzióban alkalmaznak tőgygyulladás kezelésére. Ez az ismert készítmény sem hat a Gram-negatív baktériumokra. 1 2 6- (Fenil-acetil-amino) -3,3-dimetil-7-oxo-4- -tia-l-azabiciklo [3.2.0] heptán-2-karbonsavat (benzil-penicillint) és 3,5-diguanidino-6- [2-0- - (2-metilamino-2-dezoxi-alfa-L-glukozil)-alfa-L-sztreptoziloxi] -1,2,4-ciklohexán-triol-szulfátot (sztreptomicin-szulfátot) együttesen tartalmazó tőgyinfúziót is használnak, ez azonban csak-egyes baktériumfajtákra (Streptococcus és Staphylococcus) hat. [Proceedings of Symposium on Mastitis Control, Espoo, Finnország, 1986. június 10.—12., kiadó: Markus Sandholm; Belák-Tuboly-Varga: Állatorvosi mikrobiológia, Budapest, Mezőgazdasági Könyvkiadó, 1983; Mészáros és Szent-Iványi: Háziállatok fertőző betegségei, Mezőgazdasági Könyvkiadó, 1985; Goodman-Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. kiadás, MacMillan Publishing Co. Inc., New York, 1985; Meyer Jones, Nicholas H. Booth és Leslie E. McDonald: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 4. kiadás, Iowa State University Press, USA.] összefoglalva megállapítható, hogy a tőgy- és méhgyulladás kezelésére használatos ismert készítményekre a gyulladást kiváltó kórokozóknak csak 30—50%-a érzékeny, gombaölő hatásuk pedig egyáltalán nincs. Az ismert készítmények többségét évtizedek óta használják, ezért viszonylag gyorsan rezisztencia alakul ki velük szemben. A találmány célja széles hatásspektrumú, kis dózisban is hatékony állatgyógyászati készítmény biztosítása, amely mind a baktériumokra, mind a gombákra hat. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük egy olyan készítménnyel, amely hatóanyagként 1 tömegrész polimixin B-t vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját, például szulfátját vagy kloridját, és 1—400 tömegrész 1- (2-klór-fenil )-difenil-metil-1 H-imidazolt (klotrimazolt) vagy 1—200 tömegrész 2-metil-5,7-diklór-8-hidroxi-kinolint (klórkinaldolt) tartalmaz., A találmány alapja az a felismerés, hogy a polimixin B és a klotrimazol illetve a polimixin B és a klórkinaldol igen jelentősen potencírozza egymás antibakteriális és gombaölő hatását. Ezt az alábbi in vitro kísérleti eredmények támasztják alá. Fenoivörös-glukóz levestáptalajban (gyártó cég: DIFCO) illetve a gombatörzseknél Sabouraud-féle levestáptalajban hígításos módszerrel meghatároztuk a fenti vegyületek és 1:1 tömegarányú kétkomponensű kombinációik minimális gátló koncentrációértékét (MIC) az alábbi, szarvasmarha tőgy- és méhgyulladásos esetekből származó mikroorganizmus törzsekkel szemben: A — Staphylococcus aureus B — Streptococcus zooepidemicus C — Escherichia coli 494 D—Escherichia coli 17 E — Klebsiella pneumoniae F — Pseudomonas aeruginosa G—Candida albicans H —Streptococcus agalactiae 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
