199681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmazható új gyógyászati készítmény előállítására
HU 199681 B 2 A találmány tárgya eljárás magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmazható új gyógyászati készítmény előállítására. Közelebbről a találmány olyan új gyógyászati készítmény előállítására vonatkozik, amely a) komponensként [a) Hatóanyagként] egy piridin-dikarbonsav-diészter-típusú kalcium-antagonistát és b) komponensként [b) hatóanyagként] 7- [N- [1 (S)-(etoxi-karbonil)-3-(fenil-propil) ] - (S)-alanil] - l,4-ditia-7-aza-spiro [4,4] nonán-8 (S) -karbonsavat vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sóját tartalmazza. A találmány szerint úgy járunk el, hogy az a) komponenst a b) komponenssel, és adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásos hígítószerrel, vivő- és segédanyagokkal összekeverjük. A kalcium-antagonisták fiziológiailag hatásos vegyületek nagy csoportját képviselik, amelyekre jellemző, hogy a kalciumcsatorna működését gátolják (kalciumcsatorna-gátlók). Jelenleg számos kalcium-antagonista ismert és terápiásán alkalmazásban van, különösen szív- és érrendszeri (kardiovaszkuláris) zavarok vagy betegségek kezelésére, például: koszorúérelégtelenség, agyi keringési zavarok , magas vérnyomás , valamint a perifériás keringés egyéb zavarainak a kezelésére. A kalcium-antagonistákat általában értágítóként alkalmazzák, például a magas vérnyomás kezelésére. A b) komponens az angiotenzin-konvertáz enzim működését gátló (röviden a továbbiakban: ACE-gátló) hatóanyag. Ezeknek a gátló hatóanyagoknak a farmakológiai és biofarmakológiai sajátoságairól mindeddig keveset közöltek. Ismert, hogy az ACE-gátlók az angiotenzin-I angiotenzin-II-vé alakulását befolyásolják, és így a magas vérnyomás csökkentésére alkalmazhatók abban az esetben, ha a vérnyomás-emelkedés az angiotenzin-II hatásának tulajdonítható; ha azonban az ACE-gátló hatóanyagokat önmagukban alkalmazzuk, akkor viszonylag nagy mennyiségekben kell adagolnunk, s ez nem kívánt mellékhatásokat idézhet elő. 1 A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmény, ill. az a) komponens és a b) komponens együttes adagolása meglepő és váratlan módon előnyös, és kü- 5 lönösen kedvező — vagy javított — farmakológiai és terápiás profilt biztosít. Közelebbről azt találtuk, hogy ha az a) komponenst és a b) komponenst a fentiek szerint együttesen adagoljuk, akkor ez a vérnyomáscsökkeutő hatás váratlan erősödését és a pangásos szívelégtelenséggel szemben meglepően erős hatást eredményez. Az a) komponens növeli a központi vénás nyomást, és ennek következtében a perctér- 15 fogat növekvése a b) komponenssel előkezelt állatokban lassul. Ha a központi vénás nyomás a szív gyengülése nélkül növekszik (a szívizomzat összehuzódóképességét egy feszülésmérővel, amelyet a szívizomzatra 20 varrtunk, pontosan mértük), akkor ez azt mutatja, hogy a vénákból történő visszaáramlás fokozódik, s ez az artériolák tágulásának a következménye. Az a) komponens hatásának a gyengülése tehát arra utal, hogy ACE- 25 -gátlás után a vénás teljesítmény növekszik. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben kalcium-antagonistákként előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek — ahol az (I) képletben 30 R2 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkilcsoport; R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül -C02R7 csoport; és R7 jelentése 1—6 szénatomos alkilcso-35 port; Az (I) általános képletben az 1—6 szénatomos alkilcsoportok előnyösen 1—4 szénatomosak, még előnyösebben 1—2 szénatomosak; legelőnyösebb 40 a metilcsoport. R2 és R5 jelentése előnyösen azonos, A találmány szerinti eljárással előállított készítményben célszerűen alkalmazható (I) általános képletű vegyületek, amelyekben 45 A jelentése (a) általános képletű csoport [az „Y" alatt feltüntetett szám jelzi az (a) csoport dihidropiridin-maghoz való kötődési helyét A vegvület sorszáma 7. 8. 9. ch3 coo(ch2)2n V COOC2H5 CH, CH2C6H5 CH. coo(ch2)2n CH, / 3 \ COOC2H5 CHCH2C6H5 CH3 COO(CH2)2N(CH3)2 C00(CH2)2N(CH3)2 ch3 2
