199679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új komplexvegyületek és ezeket tartalmazó antineoplasztikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199679 B A találmány tárgya eljárás antineoplasztikus hatású komplex vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására. Nemrég rák elleni kemoterápiás szerként hozták kereskedelmi forgalomba a cisz-diamin -dikloro-platina(II) komplex vegyületet tartalmazó gyógyszert. Ez a nemzetközi, nem hivatalos nevén (INN) ciszplatin-ként ismert vegyület nagyon erős daganatellenes szernek bizonyult különösen heredaganatok, de petefészekdaganatok és kissejtes bronchialis karcinomák kezelésénél. Hátrányos a ciszplatin viszonylag nagy tixicitása. Különösen súlyos a nephrotoxicitása, valamint maradandó halláskárosodáshoz vezető hatása. Számottevő gyakoriságú vese- és halláskárosodást állapítanak meg már egyetlen terápiás dózis beadása után. A nephro- és hematotoxikus hatás mellett a páciensek mindenek előtt a tartós erős rosszullét és az ezzel társult hányinger nagyon kellemetlen. Az utóbbi időben .számos más platinakomplexet (24 45 418, 28 37 237, 26 26 559 és 25 39 179 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratok) és egyéb átmeneti fémek komplex vegyületeit javasolták citosztatikus hatású szerként. A 28 01 355 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban az aszkorbinsav, egy titán (III)- és egy réz(II) vegyület (mólarány 36:1:6) ragáltatásával kapott barna, amorf komplexnek gyógyító és profilaktikus hatást tulajdonítanak, többek között leukémia ellen. Beszámoltak arról, hogy a titanocén-, cirkonocén- és hafnocén-diklorid gátló hatást fejt ki az Ehrlich egér ascites tumorral szemben [ (P.Köpf-Maier, B.Hesse, H.Köpf. J.Cancer Res.Clin. Oncol. 96, 43 (1980)]. A 49 486 számú nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentésben antineoplasztikus hatású dihaIogén-bisz(l,3-diketonato)ón-, -titán-, -cirkon- és -hafniumvegyületeket írtak le. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I). általános képletű komplex vegyületeket — a képletben R4 jelentése 1 —15 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, alkálifém-szulfonáto-csoporttal vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált lehet, R, jelentése fenilcsoport vagy di( 1—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom, M jelentése titán-, cirkónium- vagy hafniumatom, m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0 vagy 1 — és, amennyiben az R4 szubsztituens aminocsoportot tartalmaz, ezek hidrogén-halogenidjeit tartalmazó készítmények kedvező terápiás szélességű, figyelemreméltó citosztatikus hatást mutatnak és daganatos betegségek kezelésére alkalmasak. 1 Hidrogén-halogenid alatt hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot és hidrogén-jodidot, előnyösen hidrogén-kloridot értünk. Alkálifém-szulfonáto-csoport alatt az A-SOj-csoportot — A jelentése alkálifém — értjük. Az 1—4, illetve 1 —15 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok. A tíz szénatomnál többet tartalmazó alkilcsoportok előnyösen nem elágazó láncúak. A di( 1—4 szénatomos alkil)-amin, előnyösen dietil-amin. A találmány szerinti citosztatikus hatású komplexvegyület előállítási eljárást az jellemzi, hogy a) valamely M(OR4)4 általános képletű tetraalkoxi-fém(IV)-vegyületet — a képletben M és R4 jelentése a fenti — a nedvesség kizárása mellett inert oldószerben R^CHj)TMC(0)CH2C(0)R2 általános képletű diketonnal — a képletben R,, R2 jelentése és m értéke a fenti — reagáltatunk, vagy b) valamely [R!(CH2)mC(0)CH2C(0)R2] MZ2 általános képletű vegyületet — a képletben M, R,, R2 jelentése és m értéke a fenti és Z jelentése fluor-, klór-, brómatom vagy az R40 — általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fenti — HOR4 általános képletű alkohollal vagy ennek alkálifém-alkoholátjával — R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben az ily módon kapott komplex vegyületet hidrogén-halogenidjévé alakítjuk át. Az alábbi, találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása előnyös: dietoxi-bisz( 1 -fenil-1,3-butándionato) titán (IV), di (izopropoxi)bisz(l-fenil-1,3-butándionato) titán(IV), bisz (2-hidroxi-propoxi)-bisz( 1 -fenil-1,3- -butándionato) titán (IV), dietoxi-bisz(3-fenil-2,4-pentándionato)titán(IV), kloro(2,3-dimetil-2,3-butándiolato)bisz( 1-fenil-l ,3-butándionato) titán (IV), kloro (2-hidroxi-propanolato) - -bisz ( 1 -fenil-1,3-butándionato) titán (IV), bisz(tridekanolato) -bisz ( 1 -fenil -1,3-butándionato)titán (IV), és/vagy dietoxi-bisz(3-fenil-2,4- -pentándionato)titán (IV), különösen a dietoxi-bisz( 1-fenil-l ,3-butándionato)titán(IV). A komplex vegyületekből a készítményeket önmagában ismert eljárással állítjuk elő, miközben a komplex vegyületeket Önmagukban vagy adott esetben alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal együtt alkalmazzuk. Ha az új gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak, akkor ezeknek a keverékeknek a hatóanyagtai talma 0,1—99,5, előnyösen 0,5— 95 súly%. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, ha azok például emberen való alkalmazását elhatározzák, hozzávetőleg 0,1 - 500 mg, előnyösen 10—200 mg, és különösen 50—150 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Általában a humán gyógyászatban előnyös a kívánt eredmény elérése céljából a ható2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
