199678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroglicerin-tartalmú aeroszol készítmények előálllítására
HU 199678 A Találmányunk nitroglicerin-tartalmú készítmények előállítására vonatkozik. A nitroglicerin-tartalmú készítmények közel egy évszázada használatos antianginás szerek. A gyakorlatban a készítmények több típusa alakult ki. A 970 027 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban nitroglicerin-tartalmú aeroszol -készítményeket ismertetnek. A hatás gyors — kb. 30 mp-en belüli — fellépését a szabadalom az intravénás injekció beadásán kívül csak a tüdőbe történő inhaláltatással, vagyis pulmonális abszorpció révén tartja elérhetőnek. A szabadalmi leírás ugyanakkor a szakembert kifejezetten eltanácsolja a szublingvális alkalmazástól, amelyet bizonytalannak, szabályozhatatlannak és ellenőrizhetetlennek, továbbá időben és jóval lassúbnak tart. Az idézett angol szabadalmi leírás a nitroglicerinnek a kívánt helyekre — az alveolusokba — való eljuttatásához elengedhetetlenül szükségesnek tartja a hajtógáz alkalmazását, megfelelő nyomáshatárokat is előírva. A készítmény továbbá deszenzitizáló komponensként glikolokat (pl. propilénglikolt, dietilénglikolt stb.) is tartalmaz. A készítményhez továbbá a rendszer homogenitásának biztosítása céljából kis szénatomszámú alkoholokat is adnak, a készítmény össztömegére vonatkoztatva 5—50 tömeg% mennyiségben. A deszenzitizáló anyagként felhasznált glikolok ugyanis a cseppfolyós hajtógázokkal nem elegyednek és az alkohol feladata a homogén folyadékfázis kialakítása. A 3 246 081. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban foglalt megoldás szerint a nitroglicerin spray hajtógáztartalmát 16—95 tömeg%-ra növelik és ily módon a nitroglicerin biológiai értékesíthetőségét fokozzák. A közrebocsátási iratban szereplő táblázatok és diagrammok tanúsága szerint a hajtógáztartalom fenti magas értékre történő növelése egyértelműen emeli a plazmakoncentrációt és elősegíti a megfelelő terápiás tartományt jelentő plazmaszintnek rövidebb időn belül történő kialakulását. A fentiekben tárgyalt, hajtógáz felhasználásával előállított nitroglicerin-sprayk azonban számos hátrányt mutatnak. A hajtógázként felhasznált halogénezett kis szénatomszámú alkánok környezetkárosító hatása közismert. A felső levegőréteg ózontartalmának veszélyes csökkenése és a fluorozott-klórozott szénhidrogének hatalmas menynyiségben történő felhasználása között párhuzamot vonnak és ezért egyre több országban korlátozzák a fluorozott-klórozott alifás szénhidrogén-alapú hajtógázok alkalmazását. További hátrány, hogy a cseppfolyós hajtógázok hűtőhatással rendelkeznek. Különösen erős hűtőhatást fejt ki a gyakorlatban leginkább használatos hajtógázkeverék Freon 12 jelű komponense (diklór-difluor-metán), amelynek a legalacsonyabb a forráspontja a szokásosan használt propellensek között. 1 2 A cseppfolyós hajtógázoknak a találmány szerinti felhasználási területén mutatott további kedvezőtlen tulajdonsága a ázárítóhatás. A nyálkahártya kiszárítása semmilyen körülmények között sem kedvező, a_zonban nitroglicerin-tartalmú készítmények alkalmazása esetén különösen kedvezőtlen, minthogy angjnás rohamok esetén a száj amúgy is kiszárad, orvosi kifejezéssel „kevés a nyál". A „Rote Liste" 1987 évi kiadásában továbbá zsíros-olajos vivőrendszert tartalmazó nitroglicerin-tartalmú készítményeket írtak le. A közölt összetételek szerint e célra 8—12 szénatomos, előnyösen telített zsírsavak trigliceridjeit alkalmazzák (Mygliol ), azonban alacsony viszkozitású paraffinolajat és természetes olajokat is használnak. A készítmények azonban az irodalom tanúsága szerint (3 246 081 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) nem biztositannak megfelelő gyors hatóanyagleadást; a plazmaszínt egyrészről alacsony, másrészről a csúcsértéket meglehetősen hosszú idő alatt (kb. 4 — 5 perc) éri el. További hátrány, hogy a trigliceridekben lévő zsírsavak bomlásának, oxidációjának és avasodásának megakadályozása céljából a készítményhez tartósítószert kell adni, ami további idegen anyag bevitelét teszi szükségessé. A „Rote Liste" könyvben ismertetett kompozíciók változataként a Praticky Lekar (2) 68, 62 (1988) irodalmi helyen (C.A. 109 122 187 f) 5% nitroglicerint olajos oldatban tartalmazó, hajtógázzal kijuttatott készítményt írtak le. Ez a készítmény hajtógáztartalma miatt a fentiekben részletezett hátrányokat mutatja. Találmányunk célkitűzése az ismert készítményformák hátrányainak kiküszöbölésével, hajtógázok alkalmazása nélkül, megfelelő vérszintet és farmakodinamiás hatás rövid időn belül biztosító nitroglicerin-tartalmú gyógyászati készítmények előállítása. Találmányunk tárgya eljárás nitroglicerin tartalmú, hajtógázt nem tartalmazó aeroszol készítmény előállítására, oly módon, hogy a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,1 — 4 tömeg% nitroglicerint, 51 — 90 tömeg% 2 — 4 szénatomos alifás alkoholt (A-komponens) és 10—49 tömeg% 200— 4000 átlagos molekulatömegű, az alkilénegységben 2—3 szénatomot tartalmazó polialkilénglikolt (B,-komponens) és/vagy 2—8 szénatomos, két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt (B2-komponens) és adott esetben szokásos segédanyagokat tetszőleges sorrendben elegyítünk és a kapott oldatot palackokba töltjük. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a nitroglicerint és a 2—4 szénatomos alifás alkoholt (A-komponens) és a 200—4000 átlagos molekulatömegű, az alkilénegységben 2—3 szénatomot tartalmazó polialkilénglikolt (B,-komponens) és/vagy 2—8 szénatomos, két vagy három hidroxil 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
