199677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény előállítására
HU 199677 B A készítményeket a fent leírtak szerint állítottuk elő. A mellékelt 1. táblázat megadja a metoprolol-szukcinát leadásának értékeit, 20 órán keresztül. Valamennyi készítmény esetében szabályozott hatóanyag-leadás figyelhető meg, hosszú időtartamon keresztül. 9 7. példa Magok Magnézium-klorid, -hexahidrát 1100 g Etanol, 99,5%-os 6200 g Szilícium-dioxid (0,15—0,30 mm) 400 g Polimer réteg Etil-cellulóz, 5* 10—2 Pa-s viszkozitású 533 g Metilén-klorid 14107 g Izopropil-alkohol 5481 g Magnézium-kloridot (MgCl2) permeteztünk — 99,5%-os etanolos oldatból — szilícium -dioxid magokra. Az így keletkezett szemcsék 400 grammját metilén-kloridban és izopropil-alkoholban oldott, 5-10—2 Pa-s viszkozitású etil-cellulózzal vontuk be, 347 mg/g magnézium-kloridot (MgC!2) tartalmazó granulák előállítása céljából. A hatóanyag leadása in vitro körülmények között 1 óra múlva 38% volt, 2 óra múlva 58%, 6 óra múlva pedig 82% volt. 8. példa Magok Ampicillin-Na 600 g Etanol, 95%-os 894 g Tisztított víz 1020 g Üveg (0,5 mm) 500 g Polimer réteg Etil-cellulóz, 10_l Pa-s viszkozitású 15 g Metilén-klorid 600 g Izopropil-alkohol 150 g Ampicillin-nátriumot permeteztünk üveg-magokra, etanolos vizes oldatból. Az ampicillin-Na szemcsék 500 grammját ezután meti lén-klorid/izopropil-alkoholban oldott, 10_l Pa-s viszkozitású etil-cellulóz polimer oldatával vontuk be. 40 perces in vitro oldódás után a hatóanyagtartalom 50%-a szabadúlt fel a szemcsékből. 9. példa Magok Metoprolol-szukcinát 1440 g Metilén-klorid 9618 g Etanol, 95%-os 3888 g Si02 (0,15—0,25 mm) 375 g Polimer réteg Etil-cellulóz N—10 166,2 g Hidroxi-propil-metilcellulóz 39,0 g Acetil-tributil-citrát 22,8 g Metilén-klorid 3889 g Izopropil-alkohol 978 g Tabletta adalékanyagok Mikrokristályos cellulóz 429,3 g Kukorica-keményítő 67,1 g Laktóz-por 40,3 g Polividon 55,5 g Tisztított víz 314,7 g Magnézium-sztearát 1,2 g Tabletta-bevonat (12.500 tabletta) Hidroxi-propil-metilcellulóz, 6• 10—3 Pa-s viszkozitású 159,6 g Polieti lén-glikol 6000 39,9 g Titán-dioxid festék 39,9 g Tisztított víz 1356 g Paraffin 1,6 g 10 Metoprolol-szukcinátot permeteztünk rá szilícium-dioxid magokra, az előző példában leírt eljárásnak megfelelően. Az így nyert szemcsék 400 grammját (0,4—0,63 mm-es frakció) a fent leírt polimer-oldattal vontuk be. A bevont metoprolol-szukcinát szemcséket egyenlő arányban adalékanyagokkal kevertük össze, majd 0,1%-os magnézium-sztearát hozzáadását követően a száraz keveréket tablettákká sajtoltuk. Végül a tablettákat a fent ismertetett polimer-oldattal vontuk be, bevonó üstben. A maganyagként alkalmazott, igen kicsi, 0,15—0,25 mm-es, tömör Si02 részecskék elősegítik a keletkezett kis (0,4—0,63 mm-es) szemcsék magas hatóanyagtartalmának kialakulását, és ezáltal a végső készítmény méretének csökkentését. Az 1. táblázat az 1—6. példák és az 1. és 2. referenciák szerinti összetételű készítmények hatóanyagleadási adatait foglalja össze. Farmakokinetikai vizsgálatok A találmány (9. példa) szájon át alkalmazható kiviteli alakját szemlélteti a 3. ábra. A több egységből álló rendszert metoprolol-szukcinátra vittük fel, olyan készítmény előállítása céljából, melyet elegendő naponta egyszer adagolni ahhoz, hogy plazma-koncentrációja 24 órán keresztül egyenletes maradjon. 190 mg metoprolol-szukcinátot tartalmazó egyetlen dózist — mely 200 mg metoprolol-tartarátnak felel meg •— adagoltunk 10 egészséges férfi vizsgálati alanynak, a találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású készítmény formájában. A metoprolol plazma-koncentrációit összehasonlítottuk azokkal a plazma-koncentrációkkal, melyeket 200 mg metoprolol-tartarátot tartalmazó, oldhatatlan-matrix elven alapuló, elhúzódó hatóanyag-leadású tabletta (Durules) egyetlen dózisának beadása után mértünk. Amint látható, a találmány szerinti készítmény majdnem állandó metoprolol plazma-koncentrációs szintet biztosított, a matrix tabletta esetében azonban az adagolást követő első órák folyamán nemkívánatosán magas plazma-koncentrációs csúcsértékek voltak megfigyelhetők. Jelenleg a találmány legjobb kiviteli eljárásának a 9. példában leírtat tekintjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
