199509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teikoplanin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199509 B lépés alkalmazása nélkül. A keresett (I) általános képletü vegyület ezután önmagukban ismert eljárások szerint különíthető el. Ezen eljárások közé tartozik az oldószeres extrakció, a nem-oldószerekkel végzett kicsapás és az oszlopkromatográfiás — különösen, az előbbiekben leírtak szerint, a fordított fázisú oszlopkromatográfiás — tisztítás. Egy másik megoldás szerint a (III) általános képletü vegyületek szelektíve bázisos körülmények között állíthatók elő oly módon, hogy az N-acetil-béta-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoportnak a teikoplanin kiindulási anyagból való eltávolítása anélkül menjen végbe, hogy ez egyidejűleg befolyásolja az esetleg jelenlévő többi cukormaradékot, és anélkül, hogy a peptid-mag lényeges mértékű epimerizálódását idézné elő. A „teikoplanin kiindulási anyag“ kifejezést olyan értelemben használjuk, hogy az jelentheti bármelyik, az előbbiekben említett kiindulási anyagot, pl. a 4,239,751 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított teikoplanint, ennek további tisztítási termékeit, és a teikoplanin A2 komplexet, azaz egy (II) általános képletü vegyületet, amelyben A jelentése hidrogénatom vagy -OA jelentése-N-( 10—11 szénatomos)-alifás -acil-béta-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoport, amelyben a (10—11 szénatomos)-alifás-acil-csoport az előbbiekben meghatározott jelentésű, B jelentése hidrogénatom vagy -OB jelentése N-acetil-béta-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoport, M jelentése hidrogénatom vagy-OM jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport, azzal a feltétellel, hogy — A, B és M nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot és — M csak abban az esetben jelent hidrogénatomot, ha A jelentése hidrogénatom, valamint az előbbi anyagok, illetve vegyületek sóit, vagy bármilyen arányú keverékét. Az említett szelektív bázisos körülmények beállíthatók pl. egy erős lúg alkalmazásával egy poláris oldószerben, kb. 60°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. A poláris szerves oldószerekre jellemző példák a rövidszénláncú alkanolok, rövidszénláncú alkil-karboxamidok, rövidszénláncú alkil-szulfoxamidok, rövidszénláncú alkil-foszforamidok, rövidszénláncú alkil-szulfoxidok, rövidszénláncú alkil-szulfonok stb., és ezek keverékei. Az előbbiekben említett rövidszénláncú alkoholok 1—4 szénatomosak, ideértve a metanolt, etanolt, propanolt, 1 -metil-etanolt, butanolt és 2-metil-propanolt. Az előbbiekben alkalmazott „rövidszénláncú alkil“ kifejezés 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportokat jelent. A rövidszénláncú alkil-karboxamidokra példa a dimetilformamid, dietilformamid stb. Kitüntetett rövidszénláncú alkil-szulfoxid a dimetil-szulfoxid; kitüntetett rövidszénláncú 7 alkil-szulfon a dimetilszulfón és egy kitüntetett rövidszénláncú alkil-foszforamid a hexametil-foszforamid. A találmány szerinti eljárás egyik kitüntetett foganatosítási módja szerint az előbbiekben meghatározott poláris szerves oldószer egy poláris aprotikus szerves oldószer és egy poláris aprotikus szerves oldószer elegye. Az előbbiekben meghatározott oldószerek körében kitüntetett poláris aprotikus odószerek a tercier alkil-amidok, a dialkil-szulfoxidok és -szulfonok, míg kitüntetett poláris aprotikus szerves oldószerek a rövidszénláncú alkanolok. Mint az előbbiekben említettük, az N-acetil -D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoportnak a kiindulási anyagból való kiszorításához szükséges bázisos körülmények erős lúgok felhasználásával alakíthatók ki. Az említett erős lúgra kitüntetett példa: tömény vizes alkálifém-hidroxid oldat, alkálifém-alkoxid oldat és 1,2,3, vagy 4 szénatomos alkálifém-alkoxid oldat. Az „alkálifém“ kifejezés kitüntetett nátriumot vagy káliumot jelent, a kitüntetett alkoxi-csoport pedig metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxi-csoport lehet. Ha bázisként egy alkálifém-alkoxidot alkalmazunk, poláris szerves oldószerként előnyösen a megfelelő alkanolt választjuk ki, lehetőleg egy, az előbbiekben meghatározott poláris aprotikus oldószerrel elegyítve ezt. Ezen eljárás hatékony végrehajtása érdekében a reakcióelegynek korlátozott mennyiségű vizet kell tartalmaznia. Ez általában már jelen van a kiindulási anyagokban, amelyek sok esetben hidrátok. Ha erős lúgként egy alkáli-hidroxidot vagy -oxidot alkalmazunk, igen előnyösnek bizonyul kb. 0,5—2 (tömeg/tömeg) % — vagy 15—20-szoros moláris feleslegü — vízmennyiség biztosítása. Nagyobb mennyiségű víz hátrányosan befolyásolja a reakció lefolyását, mivel a mellék-reakciók végbemenését segíti elő. A reakcióelegy hőmérsékletét is ellenőrizni kell, általában 60°C alatti értéken tartva azt. A reakció hőmérsékletét előnyösen 0°C és 50°C közé állítjuk be, de a leginkább kitüntetett és előnyös a szobahőmérséklet alkalmazása. A reakció időtartama a többi reakció-paraméter függvényében változik. Mivel a reakció lefolyása TLC-vel vagy előnyösen HPLC eljárásokkal követhető, a szakember képes a reakciókörülmények ellenőrzésére és annak meghatározására, hogy a reakciót mikor kell befejezettnek tekinteni. Ezen eljárás egy kitüntetett foganatosítási módját egy olyan — az előbbiekben ismertetett — eljárás képviseli, amelyben a poláris szerves oldószer szerepét dimetilformamid-dímetilszulfoxid elegy -tölti be; erős lúgként tömény vizes káliumhidroxidot alkalmazunk és a reakció hőmérséklete szobahőmérséklettel azonos. A dimetilformamid (DMF) :dimetilszulfoxid (DMSO) arány előnyösen 4:1—3:2 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
