199509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teikoplanin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199509 B Ekkor további 2 g ugyanilyen katalizátort adagolunk és a hidrogénezést az előbbi körülmények között folytatjuk. Miután kb. 70 ml H2 abszorbeálódott, a katalizátort Celite BDH-545 szűrési segédanyagon való szűréssel eltávolítjuk. 200 ml víz és 400 ml n-butanol hozzáadása után a szűrletet 25°C-on vákuumban betöményítjük, a metanol főtömegének eltávolítására. A szerves réteget elkülönítjük és 25°C-on vákuumban kis térfogatra (kb. 50 ml) töményítjük be. 350 ml etilacetát hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk, 100 ml éterrel mosunk és 40°C-on egy éjjelen át vákuumban szárítunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk; kitermelés 2,5 g. 3. példa A 3. vegyület előállítása a) Az L 17054 antibiotikumból (A2 eljárás) A cím szerinti vegyületet, a megfelelő hidroklorid alakjában, lényegében a 2a) példában leírt eljárás szerint állítjuk elő az L 17054 antibiotikumból, azonos (kb. 8%-os) kitermeléssel. Az egyetlen különbséget az jelenti, hogy belső só alakjában egy második generációt állítunk elő, a következő módon. A 2a) példában leírt fordított fázisú oszlopkromatográfiás során kapott azon frakciókat, amelyek a cím szerinti vegyületet szennyezett alakban tartalmazzák, összeöntjük és az acetonitril főtömegét 40°C-on, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott vizes szuszpenziót szűrjük és a szűrlet pH-ját 37%-os sósavval kb. 1,2-re állítjuk be. Egy éjjelen át 6°C-on való állás közben csapadék keletkezik, amelyet szűréssel elkülönítünk és kb. 1 g/50 ml koncentráció eléréséig 1:1 (térf./térf.) CH3CN:víz elegyben újra feloldunk. A kapott oldat pH-ját In NaOH-dal 5,9-re állítjuk be, az acetonitrilt pedig 40°C-on, vákuumban ledesztilláljuk. A cím szerinti tiszta vegyületet (kitermelés kb. 14%) belső só alakjában összegyűjtjük, a kapott vizes szuszpenzió leszűrésével. b) A II közti termékből (B eljárás) A II közti termék katalitikus hidrogénezését (1. a 2. előállítási eljárást) lényegében a 2b) példában leírt körülmények között hajtjuk végre, fgy kb. azonos kitermeléssel (kb. 70%) a cím szerinti vegyületet kapjuk, hidroklorid alakjában. Ebben az esetben a végterméket közvetlenül nyerjük ki, a katalizátor eltávolítása után, az oldószerek ledesztillálásával és a maradék acetonnal és éterrel való eldörzsölésével. c) Az 1. vagy a 2. vegyületből (C eljárás) 5 g (kb. 3 mmól) 1. vegyületet (1. az 1. példát) vagy 2. vegyületet (1. a 2. példát) 100 ml 90%-os vizes trifluorecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten kb. 90 percen át keverjük. Ezután 300 ml étert adunk a reakcióelegyhez és a csapadékot összegyűjtjük, majd 100 ml metanolban újra feloldjuk. Az oldhatatlan maradékokat szűrjük és a szűrletet 35°C-on, vákuumban kis térfogatra (kb. 20 ml) töményítjük be. 80 ml éter hozzáadásá37 20 ra szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk, 100 ml éterrel mosunk és egy éjjelen át 40°C-on, vákuumban szárítunk. Trifluoracetát alakban 3,8 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. 4. példa A 4. vegyület előállítása (D eljárás) a) Az 1. vagy a 2. vegyületből 1,7 g (kb. 1 mmól) 1. vagy 2. vegyületet 100 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldunk és a kevert szuszpenzióba lassan száraz HCl-t buborékoltatunk, miközben a hőmérsékletet 20—25°C-on tartjuk. Néhány percen belül tiszta oldat képződik. Kb. 7 óra után az oldószert 50°C-on, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a 2b) példában leírt módon fordított fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így 0. 7 g cím szerinti vegyületet kapunk, hidroklorid alakban. b) A 3. vegyületből A reakciót 6 órán át végezzük, az előbbiekben leírt körülmények között (1. a 4a) példát), de 1,4 g (kb. 1 mmól) 3. vegyületből kiindulva 1. a 3. példát). A nyers terméket kinyerjük és fordított fázisú oszlopkromatográfiával — az előbbiekben leírtak szerint — tisztítjuk 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, hidroklorid alakban. 38 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű34-dez(acetiI-amino-glukopiranozil)-34-dezoxi-teikoplanin származékok és savaddíciós sóik előállítására — e képletben A jelentése hidrogénatom vagy -OA jelentése-N-( 10—11 szénatomos)-alifás -acil-béta-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoport, melyben a (10—11 szénatomos)-alifás-acil-csoport jelentése; (Z)-4-decenoiI-, 8-metil-nonanoil-, dekanoil-, 8-metiI-dekanoil-,9-metil-dekanoil-csoport M jelentése hidrogénatom vagy -OM jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha M jelentése hidrogénatom, A-nak ugyancsak hidrogénatomot kell jelentenie —, azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet — e képletben A jelentése hidrogénatom vagy -OA jelentése-N-( 10—11 szénatomos)-alifás -acil-béta-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoport, melyben a (10—11 szénatomos) -alifás-acil-csoport jelentése: (Z)-4-decenoíl-, 8-metil-nonanoil-, dékánod-, 8-metil-dekanoil-,9-metil-dekanoil-csoport M jelentése hidrogénatom vagy -OM jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha M jelentése hidrogénatom, A-nak ugyancsak hidrogénatomot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
