199509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teikoplanin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

............ t____ •. .

Ä találmány tárgya eljárás új, (1) általá- i nos képletű antibiotikumok előállítására, amelyek a 34-dez(acetil-amino-glukopiranozil)-34-. -dezoxi-teikoplanin származékai. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyűletek addíciós sóinak előállítása. E képletben

A jelentésé hidrogénatom vagy -OA jelentése-N-[(Ci0-Cu)alifás acil]-béta-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoport, és M jelentése hidrogénatom vagy -OM jelentése

alfa-D-mannopiranozil-csopiort, azzal a feltétellel, hogy ha M jelentése hidrogénatom, A-nak ugyancsak hidrogénatomot I kell jelentenie.

A leírásban és az igénypontokban a „10—

11 szénatomos alifás aci!M kifejezés jelentése a kővetkező:-(Z)-4-decenoil-, ••

-8-metil-nonanoil-,-dekanoil-,-8-metil-dekanoil- és a -9-metil-dekanoil-csoport.

Ha A és M az előbbiekben meghatározott cukor-maradékokat jelenti, O-glikozid-köté--. sekkel kapcsolódnak a maghoz és minden amid-kötés transzoid orientációjú.

A találmány szerinti vegyűletek antimikrobiális aktivitást mutatnak, főként gram-pozitív baktériumokkal szemben,.ideértve néhány koaguláz-negativ Staphylococcust.

Ezek a vegyűletek úgy állíthatók elő, hogy, szelektív körülmények között redukcióval helyettesítjük a teikoplanin, egy teikoplanin faktor, egy komponense, pszeudoaglikonja vagy egy származéka 34. helyén jelenlevő cukor-egységet, vagy katalitikusán hidrogénezünk egy megfelelő 34-dez-(acetil-amino-gTukopiranozil)-34-dezoxi-35,52-didehidro-teikoplanin-származékot. ...

A „teikoplanin" egy olyan — korábban teichomkinnek nevezett — antibiotikum nem- ; zetközi szabadneve (INN), amelyet az Actino- ■ myces tekhomyceticus nov.sp. ATCC 31121' asszimilálható szén-, nitrogénforrásokat és szervetlen sókat tartalmazó táptalajban való. tenyésztésével állítanak elő (I. a 4,239,751 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lei-] rást).

Az említett szabadalmi leírásban ismerte-, tett eljárás szerint az elkülönített fermentléből egy teichomicin A,-t, As-t és A3-t tartalmazó antibiotikum komplexet állítanak elő oly mó-‘

, don, hogy azt egy megfelelő, vízoidhatatlan ' szerves oldószerrel extrahálják és az etxrahálóoldószerből ismert eljárások segítségével kil csapják.

A teichomicin A2-t ezután, amely az elkű-1 lőni tett antibiotikum komplex fő faktora, $ephadex-enR végzett oszlopkromatográfia segítségévei különítjük el a többi faktortól.

; A 2,121,401 sz. közzétett brit szabadalmi bejelentésben leírják, hogy a teichomicin Aj antibiotikum ténylegesen 5,'egymással szoros kapcsolatban álló, együtt képződött komponens keveréke.

$

;HU

Az újabb szerkezetvizsgálatok szerint ä, teikoplanin A2 (a korábbi teichomicin A2)j 1, 2, 3, 4 és 5 fő komponense a (II) általános képlettel szemléltethető; e képletben g -OA jelentése (10—11 szénatomos alifás. acil)-béta-D-2-dezoxi-2-amino-glikopiranozil-csoport,-OB jelentése N-acetiI-béta-J>-2-dezoxi-2-amk* no-glikopiranozil-csoport, :

10 -OM jelentése alía-D-mannopiranozil-csoport- Közelebbről:

— a teikoplanin A2 I komponensében a (10—

11 szénatomós) alifás acil helyettesítő (Z)-i -4-decenoil-csoportot, j

fS — a teikoplanin At 2 komponensében 8-metií-j -nonanoil-csoportot, 1

— a teikoplanin Aj 3 komponensében dekarioil -csoportot,

— a teikoplanin A2 4 komponensében 8-metil- 20 -dekanoil-csoportot, és

— a teikoplanin A2 5 komponensében 9-metil-dekanoil-csoportot jelent.

Valamennyi jelenlevő cukormaradék CP

‘ -glikozid-kötéseken keresztül - kapcsolódik a] 25 teikoplanin maghoz.

Ezenkívül azt találtuk, hogy a teikoplanin,. annak egy tiszta komponense vagy az említett, faktorok bármilyen arányú keveréke egy vagy két cukormaradek szelektív .hidrolízise segitségével egységes antibiotikumokká. alakfRí M ható át. Ezek: az L 17054 és az L 17046 je!6| antibiotikum, amelyet a 119575, ill. a 119574 sz^f közzétett európai szabadalmi leírása ismerteti Az L 17054 antibiotikum előállításához* aj a- hidrolízis kitüntetett körülményei a követke-j zők: 0,5 n sósav 70*C—90°C hőmérsékleten,! .általában 15 és 90 perc közötti időtartamon át:

* x

Az L 17054 antibiotikum olyah előbbi (Iff' 40 általános képlettel írható le, amelyben .

A jelentése hidrogénatom,-OB jelentése N-acetil-béta-D-2-dezoxi-2-amíno-glukopiranozil-csoport, )-OM jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport,' amelyben és a cukormaradékok O-glikozid 46 kötésekkel - kapcsolódnak a peptid maghoz.

. Az L 17046 antibiotikum előállításához a. hidrolízis kitüntetett körülményei: 1—3 n só-; sav, 50°C és 90°C közötti hőmérsékleten, ál ta-; gg Iában 30 és 60 perc közötti időtartamon át. Az L 17046 antibiotikum olyan előbbi (II) általános képlettel írható le, amelyben ;

;A és M jelentése hidrogénatom, és •

Î-OB jelentése N-acetil-béta-D-2-dezoxi-2-amí« ’ no-glukopiranozil-csoport, •

és a cukormaradék egy O-gli kozid-köféséfl keresztül kapcsolódik a peptid-maghoz.

Valamennyi cukormaradéknak a teikopla- - :nin vegytTíétekből való teljés, szelektív lehásításával egy ágiikon molekulát kapunk — 90 ezt L 17392 antibiotikumnak vagy deghikoteikoplaninnak nevezik —, amely olyan előbbi (II) általános képlettel írható le, ahol A, B és M jelentése egyaránt hidrogénatom. Ezt a szelektív hidrolízist a 146053 sz. közzétett '65 európai szabadalmi bejelentésben Jaják le.)

199509 B

2 _