199505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 17-es helyzetben 3-,4-vagy 6-tagú spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199505 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű szteroidok előállítására — a képletben R, jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van di ( 1—4 szénatomos alkil)-aminovagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoporttal, R2 jelentése béta-helyzetű metilcsoport, a spiro-éter hullámvonala azt jelzi, hogy az oxigénatom lehet alfa- vagy béta-helyzetben, X jelentése -(CH2)«-csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 4. A különféle R, csoportok közül a következőket említjük: (6), (10), (14), (15), (16) és (17) képletű csoportot. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (I) vegyületek körébe tartozó (I’)-vel jelölt vegyületek, amelyek képletében R, jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van di ( 1 —4 szénatomos alkil)-aminovagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoporttal, R2 jelentése béta-helyzetű metilcsoport, a spiro-éter oxigénatomja a 17-béta-helyzetben van, X jelentése -(CH2)„-csoport, ahol n értéke 2 vagy 4. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R, jelentése aminocsoportot tartalmazó fenilósoport, az amincsoport képlete: -NR3R4, a képletben R3 és R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy metil-tio- vagy etil-tio-csoportot tartalmazó fenilcsoport. Az utóbb említett vegyületek közül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentésében a fenilcsoportón lévő szubsztituens a 4-helyzetben van, valamint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése a (46), (14) vagy (17) képletű csoport. R, legelőnyösebb jelentése a (46) és (14) képletű csoport. A találmány szerint előállított vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeket a példákban leírunk. Ezek közül az ismertetett vegyületek közül is a legelőnyösebbek: — ( 17R)-11,-béta- |4-(dimetil-amino) -fenil] - -spiro-(ösztra-4,9-dién-17,2’-ox etán)-3-on, — ( 17R) -11 -béta- [4- (metil-tio) -fenil] -spiro- (ösztra-4,9-dién-17,2’-ox etán) -3-on. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R„ R2, X jelentése az (I) általános képletnél megadott és K jelentése védett oxocsoport — 1 egy dehidratáló ágenssel reagáltatunk, amely kepes a ketocsoport felszabadítására is. Az eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy amikor a (II) általános képletű vegyületet dehidratáló ágenssel reagáltatjuk, amely képes a ketocsoport felszabadítására is, akkor ezt a reakciót előnyösen szulfongyantával (sav formában) végezzük, például olyan keréskedelmi forgalomban lévő szulfongyantával, amely polisztirol vagy sztirol(divinil)-benzol kopolimer hordozón van. Alkalmazhatunk ásványi savat is, például sósavat vagy kénsavat rövidszénláncú alkanolban vagy perklórsavat ecetsavban, vagy szulfonsavat, például para-toluol-szulfonsavat, vagy savas kálium-szulfátot víz/metilén-klorid elegyében. A (II) általános képletben K jelentése lehet valamely ketálcsoport, például dimetil-ketál, dioxi-etilén, 2,2-dimetil-propán-l,3-dioxi, egy megfelelő tioketál, egy oxim vagy egy metil-oxim. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése -(CH2)4-csoport. Az eljárást úgy végezzük, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R, és R2 jelentése a fenti, egy ciklizáló reagenssel reagáltatunk, és így egy (I”a) általános képletű vegyületet állítunk elő (amely olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben X jelentése -(CH2)4-csoport). Az ismertetett eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a ciklizáló reagens, amelylyel előnyösen reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületeket, a tozil-klorid és a reakciót piridin jelenlétében végezzük. Alkalmazhatunk metil-szulfonifckloridot is. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik különösen érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek farmakológiái szempontból. A vegyületeket a hormon-receptorokra vizsgáltuk és így kimutatható volt progesztomimetikus vagy antiprogesztomimetikus, androgén vagy antiandrogén hatásuk. Az (I) általános képletű vegyületek különösen figyelemreméltó antiprogesztomimetikus hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeknek ezenkívül antiglukokortikoid hatásuk is van, amint az alábbiakban ismertetett vizsgálatok eredményéből látható. Bizonyos termékeknek azonban nagyobb az antiprogesztomimetikus hatásuk, mint az antiglukokortikoid hatásuk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek antiprogesztomimetikus hatással rendelkeznek, fogamzásgátlóként alkalmazhatók. Használhatók ezenkívül hormonális zavarok ellen. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek progesztomimetikus hatással is rendelkeznek és így az amenorrhea, dizmenorrhea 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
